三、關(guān)于D-二聚體的認(rèn)識(shí)及其臨床應(yīng)用
從纖維蛋白原到纖維蛋白形成，在纖溶酶的作用下會(huì)降解出一系列的片段，F(xiàn)DP就是評(píng)價(jià)降解產(chǎn)物多寡的一個(gè)常用指標(biāo)，但是它并不能區(qū)別產(chǎn)物是來(lái)自纖維蛋白原還是纖維蛋白。在這些降解產(chǎn)物中，由于D-D結(jié)構(gòu)域只能在交聯(lián)的纖維蛋白肽鏈的羰基末端之間形成，因此D-二聚體被作為交聯(lián)纖維蛋白形成的標(biāo)志物，或者說(shuō)體內(nèi)有纖維蛋白凝塊形成，D-二聚體與FDP結(jié)合分析有助于了解體內(nèi)纖溶的情況。
（一)為什么不同D-二聚體試劑的測(cè)定結(jié)果不可比
由于方法學(xué)上的原因，不同試劑測(cè)定同一份血漿或全血中的D-二聚體濃度往往不具有可比性。原因包括抗體特異性差異，纖維蛋白降解片段長(zhǎng)短不一，針對(duì)不同片段制備的單克隆抗體也不一樣，抗體對(duì)同一份血漿中不同片段的結(jié)合能力也不同；比濁法測(cè)定還受到乳膠顆粒特征的影響，顆粒大小不等在聚集時(shí)吸光特性也不一樣，因此不同D-二聚體試劑的差異是不可避免的。www.med126.com
除了方法差異之外，D-二聚體定量的單位也有多種表達(dá)，比如ng/ml, ug/ml, mg/ml，還有纖維蛋白原當(dāng)量單位（FEU)，數(shù)量級(jí)相差很大甚至不可比。更為重要的是，文獻(xiàn)報(bào)道的參考值通常受試人群是不同的，種族、生理、性別和年齡的差異都會(huì)造成統(tǒng)計(jì)結(jié)果的不同，即便使用同一種試劑，檢測(cè)不同人群時(shí)特異性竟然從24%到82%不等。這種方法學(xué)上靈敏度和特異性的波動(dòng)使其應(yīng)用受到了懷疑，筆者認(rèn)為，D-二聚體檢測(cè)結(jié)果的差異性應(yīng)該在充分理解其生理特點(diǎn)和方法學(xué)的基礎(chǔ)上加以分析，比如，抗體對(duì)低分子量和高分子量降解產(chǎn)物的檢出能力不同，甚至個(gè)別抗體對(duì)交聯(lián)的纖維蛋白和纖維蛋白原的降解產(chǎn)物之間還存在交叉反應(yīng)等等。
由于每種試劑所用抗體不同，因此相應(yīng)的校準(zhǔn)物也不同，目前校準(zhǔn)物包括交聯(lián)纖維蛋白凝塊被消化處理后的血漿，DIC患者的混合血漿，或者高分子量纖維蛋白寡聚體制品等。制造商只選擇適合其產(chǎn)品的校準(zhǔn)物，但是一種定值校準(zhǔn)物不會(huì)適用于另一品牌的試劑，因此，D-二聚體測(cè)定沒(méi)有參考標(biāo)準(zhǔn)，方法之間校正的可能性也很低。
（二)如何確定D-二聚體的Cutoff值
由于血栓栓塞不單作為一種獨(dú)立疾病存在，除了原發(fā)性疾病并發(fā)血栓之外，外傷和手術(shù)等都會(huì)造成D-二聚體水平升高，而且年齡和生理病理狀態(tài)的影響十分顯著，毫無(wú)疑問(wèn)，靈敏度特異性和預(yù)測(cè)價(jià)值的不一致性也就由此而生。鑒于D-二聚體測(cè)定的方法學(xué)差異，在應(yīng)用上很難實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，也不易制備通用型的標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)物，可行的倒是根據(jù)每個(gè)體系的檢測(cè)特性，各自建立具有臨床應(yīng)用價(jià)值的Cutoff值，一方面該值應(yīng)在大規(guī)模臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上獲得，另一方面還應(yīng)根據(jù)檢出特征選擇適當(dāng)?shù)撵`敏度和特異性來(lái)確定該值。由于D-二聚體的價(jià)值首先體現(xiàn)在過(guò)篩上，因此如果Cutoff過(guò)低時(shí)，靈敏度過(guò)高，假陽(yáng)性過(guò)多就失去了檢測(cè)的特異性，達(dá)不到篩查的效果。而Cutoff過(guò)高，假陰性過(guò)多，漏診了深靜脈血栓或肺栓塞，后果將不堪設(shè)想。Cutoff的選擇不應(yīng)簡(jiǎn)單照搬廠家推薦值，應(yīng)該參考在權(quán)威雜志發(fā)表的有臨床診斷價(jià)值的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并在使用之初針對(duì)本地人群或患者加以驗(yàn)證。
（三)D-二聚體的量值判斷與臨床決策意義
靜脈血栓包括深靜脈血栓（DVT)和肺栓塞（PE)，成年人每年發(fā)病率約為0.1%，男性略高于女性，其中大約2/3表現(xiàn)為DVT，另1/3為PE。靜脈血栓的預(yù)后不容樂(lè)觀，多為死亡、復(fù)發(fā)、栓后綜合征以及抗凝后的大出血，栓后綜合征的出現(xiàn)使患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生明顯下降，6%的DVT和10%的PE患者出現(xiàn)癥狀后1個(gè)月內(nèi)死亡，PE死亡率高達(dá)30%，原發(fā)性靜脈血栓病死率較低，而腫瘤并發(fā)血栓的死亡率最高�？上У氖�，尸檢結(jié)果表明許多死亡患者臨床上并未診斷出PE，因此，提高PE的臨床診斷水平對(duì)于降低病死率具有重要意義。
血管造影無(wú)疑是診斷DVT和PE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是造影價(jià)格相對(duì)較高，有侵入性損傷，還受到醫(yī)院醫(yī)療水平的制約。不造影的話，還可以選擇肺部掃描和超聲，即便不考慮價(jià)格因素，這兩種方法也不便作為常規(guī)篩查，而且真正有PE的患者用一般肺部掃描也只能發(fā)現(xiàn)10-20%。因此，臨床醫(yī)生傾向于向?qū)嶒?yàn)室申請(qǐng)D-二聚體檢測(cè)，自上世紀(jì)80年代以來(lái)D-二聚體就用于靜脈血栓診斷的排除診斷，D-二聚體正�；蛘叩陀贑utoff值就可以排除DVT或PE的可能了。與血管造影和超聲檢查相比，D-二聚體測(cè)定更為簡(jiǎn)單便捷，價(jià)格低廉。如果臨床認(rèn)為發(fā)病的可能性較低，D-二聚體又是陰性就能夠安全排除靜脈血栓，大大減少進(jìn)一步的影像學(xué)評(píng)估。
一種可靠的D-二聚體檢測(cè)方法診斷PE的靈敏度可以達(dá)到99%以上，特異性為40-60%，陰性預(yù)測(cè)值（陰性時(shí)可以確定不發(fā)病的幾率)達(dá)到99%，如果將Cutoff水平由500ug/L提高到4000ug/L，那么D-二聚體的特異性可以達(dá)到93%，但是為了避免漏診，不建議盲目提高D-二聚體Cutoff值。
在諸多D-二聚體測(cè)定方法中，普通ELISA法對(duì)DVT診斷的靈敏度優(yōu)于定量和半定量的乳膠凝集，定量快速ELISA優(yōu)于定量和半定量乳膠法，定性快速ELISA優(yōu)于半定量乳膠凝集。定量和半定量乳膠凝集以及全血凝集法的特異性優(yōu)于ELISA，定量和半定量以及定性ELISA。其中，ELISA和定量快速ELISA最具陰性診斷價(jià)值（似然比分別為0.12和0.09)。對(duì)于PE診斷的靈敏度，ELISE、定量快速ELISA（半定量方法稍差)要高于全血聚集法，但是全血法的特異性獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步細(xì)分的話，定性快速ELISA優(yōu)于ELISA，定量和半定量的快速ELISA，定量和半定量的乳膠凝集法。ELISA、定量或半定量的快速ELISA方法具有較好的陰性診斷價(jià)值（陰性似然比分別為0.13, 0.13, 和0.11)。
這些方法的性能評(píng)價(jià)也不能一概而論，只能說(shuō)總體上有上述關(guān)系，不排除通過(guò)抗體改進(jìn)或引進(jìn)其他技術(shù)升級(jí)的新產(chǎn)品具有優(yōu)良性能。
（四)特殊情況下D-二聚體升高造成的兩難境地
1、術(shù)后D-二聚體升高�；颊咴趪中g(shù)期的狀態(tài)可以概括為術(shù)前缺水，術(shù)中低血壓，術(shù)后繼續(xù)缺水并缺乏必要運(yùn)動(dòng)促進(jìn)血流，加之術(shù)前止血和術(shù)后抗凝以及手術(shù)造成的內(nèi)皮損傷和組織破壞激活了凝血機(jī)制誘發(fā)血栓生成。因此，術(shù)后D-二聚體升高在所難免，僅憑高于Cutoff值來(lái)篩查靜脈血栓顯然是不夠的，積極抗凝結(jié)合密切監(jiān)測(cè)有助于預(yù)防靜脈血栓的發(fā)生，由于篇幅有限，相關(guān)問(wèn)題另文再談。
2、妊娠。妊娠女性發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)比同齡非孕婦高3-4倍，其診斷也更為復(fù)雜，比如，非血栓性的小腿腫脹疼痛與靜脈血栓的鑒別。超聲作為診斷非孕期婦女DVT的首選工具，靈敏度和特異性都很高，但是對(duì)于孕期常見(jiàn)的髂靜脈血栓或小腿靜脈血栓并不可靠。因此，檢測(cè)前的臨床判斷（PTP)和D-二聚體測(cè)定被納入了可疑DVT的診斷方案。
由于懷孕期間凝血和纖溶系統(tǒng)的同步活化會(huì)出現(xiàn)一系列標(biāo)志物的升高，這就給篩查妊娠女性的靜脈血栓帶來(lái)的困難。據(jù)報(bào)道，D-二聚體在一般就診患者中的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率為18%，但是28孕周以上的婦女檢測(cè)的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)率分別降至49%和9%。即便是沒(méi)有任何并發(fā)癥的孕婦，其血漿D-二聚體水平也會(huì)隨著孕齡的增長(zhǎng)呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)。臨床上，總有一些醫(yī)生試圖得到一個(gè)明確答案：D-二聚體到底超過(guò)多少時(shí)我們開(kāi)始抗凝？然而，即便是有學(xué)者做過(guò)此類調(diào)查，我們也不能隨意地推薦，或者簡(jiǎn)單地奉行“拿來(lái)主義”。何時(shí)用何參考值預(yù)測(cè)孕婦靜脈血栓的發(fā)生，應(yīng)該建立一個(gè)真正具有指導(dǎo)價(jià)值的時(shí)間趨勢(shì)曲線來(lái)指導(dǎo)排除診斷或者是抗栓治療。
（五)D-二聚體能否用于預(yù)后
D-二聚體作為獨(dú)立的栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，陰性時(shí)復(fù)發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)比陽(yáng)性者低60%。同時(shí)D-二聚體升高比低值或陰性的患者血栓標(biāo)志物也增高，比如VIII因子，凝血酶原基因突變等，因此可以理解為，D-二聚體水平居高不下一方面是由于纖維蛋白的不斷形成和溶解，另一方面，這些標(biāo)志物的升高為復(fù)發(fā)血栓提供了充分的物質(zhì)條件。
除了急性冠脈綜合征以外，D-二聚體在如下情況也有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值：急性腸缺血，急性上消化道出血，腦梗塞，動(dòng)脈纖維化和菌血癥等。血漿D-二聚體增高對(duì)急性上消化道出血和顱內(nèi)出血而言預(yù)后較差，D-二聚體水平可以作為急性腸缺血時(shí)開(kāi)腹和急性上消化道出血急診內(nèi)鏡檢查的指標(biāo)之一；腦梗塞時(shí)，D-二聚體可用于病因分析。心源性（來(lái)源心臟栓塞而沒(méi)有大血管疾病)和動(dòng)脈粥樣性栓塞（大血管疾病而沒(méi)有心源栓塞)時(shí)，D-二聚體升高，但是腔隙腦梗塞（皮層下小梗塞)時(shí)D-二聚體為陰性。近年來(lái)對(duì)于D-二聚體預(yù)后價(jià)值的研究多為回顧性分析，樣本量較小，定量分析少，而且部分研究將診斷DVT的cutoff值用于預(yù)后分析，降低了其應(yīng)用價(jià)值。盡管當(dāng)前國(guó)內(nèi)D-二聚體的檢測(cè)呈現(xiàn)迅速增長(zhǎng)的勢(shì)頭，與方法學(xué)和臨床應(yīng)用相關(guān)的問(wèn)題還很多，還有更多的研究熱點(diǎn)等待我們?nèi)ネ诰颉?/P>
