布魯菌病

【概述】　返回

　　布魯菌病(brucellosis，布病)，也稱波狀熱，是布魯菌引起的急性或慢性傳染病，屬自然疫源性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為病情輕重不一的發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)痛等。

【診斷】　返回

　　流行病學(xué)資料及職業(yè)對(duì)協(xié)助診斷本病有重要價(jià)值，若同時(shí)有本病的一些特殊臨床表現(xiàn)，如波狀熱、睪丸炎等，則診斷可基本成立。血、骨髓、膿液等培養(yǎng)的陽(yáng)性結(jié)果為確診的依據(jù)。

　　凝集試驗(yàn)（或ELISA、補(bǔ)結(jié)試驗(yàn)等)宜月逐周測(cè)定，高效價(jià)或效價(jià)成倍升高者有診斷價(jià)值。慢性患者凝集試驗(yàn)陰性時(shí)宜作ELISA或抗人球蛋白試驗(yàn)，為鑒別自然感染和人工免疫，或明確疾病是否活動(dòng)，則可作2-ME試驗(yàn)。

【治療措施】　返回

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　　1.一般療法及對(duì)癥療法　 患者應(yīng)臥床休息，注意水、電解質(zhì)及營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充，給予足量維生素B族和C，以及易于消化的飲食。高熱者可同時(shí)應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛劑。腎上腺皮質(zhì)激素（激素)有助改善血癥癥狀，但必須與抗生素合用，療程3～4天。有認(rèn)為感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及長(zhǎng)期有睪丸腫痛者，均有應(yīng)用激素的指征。

　　2.抗菌治療　利福平對(duì)本病有效，利福平600～900mg/天加多四環(huán)素（doxycycline)200mg/天，療程6周，為世界衛(wèi)生組織推薦的治療方案。羊、豬型感染者以四環(huán)素與鏈霉素合用為宜，一般采用二個(gè)療程，每次間隔5～7天，每一療程為3周。四環(huán)素每日劑量為2g，4次分服。發(fā)熱一般于用藥后3～5日內(nèi)消退，此時(shí)劑量可減為1.5g。鏈霉素的每日成人劑量為1g，分2次肌注。單用四環(huán)素的復(fù)發(fā)率為305，合用時(shí)可降至10%。SMZ和TMP合劑對(duì)本病也具一定效果，對(duì)四環(huán)素過敏者、孕婦等可以采用。療程宜為4～6周，過短易有復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率4%～50%)。鏈霉素也需同用，成人劑量每日1g，分2次肌注，療程3周。

　�、�慢性感染　 一般認(rèn)為四環(huán)素與鏈霉素合用有一定療程，但四環(huán)素的療程應(yīng)延長(zhǎng)至6周以上，鏈霉素以4周為宜。對(duì)膿性病灶可予手術(shù)引流。

　　布氏桿菌骨髓炎應(yīng)予徹底清創(chuàng)，輔以長(zhǎng)期抗菌治療，除四環(huán)素及鏈霉素外，亦可試用氯霉素與慶大霉素聯(lián)合療程。脊柱炎或椎間盤感染一般無(wú)需外科引流。關(guān)節(jié)炎患者偶需作滑膜切除術(shù)。

　　布魯菌心內(nèi)膜炎宜用四環(huán)素治療，療程2～3個(gè)月。鏈霉素6周。四環(huán)素亦可與慶大霉素復(fù)方SMZ聯(lián)合治愈本病。也可在上述基礎(chǔ)上加用利福平。但成功的治療常需換瓣。

　　菌菌療程已沿用20余年，靜脈注射，首劑為25萬(wàn)個(gè)菌體，以后依次為50萬(wàn)、125萬(wàn)、250萬(wàn)、500萬(wàn)、1000萬(wàn)、2000萬(wàn)、5000萬(wàn)、7500萬(wàn)、1億、1.5億。每次注射后引起短暫的發(fā)熱有效。禁忌證為：活動(dòng)性且肺結(jié)核、風(fēng)濕熱、惡性腫瘤、肝腎功能不全及妊娠等。

【病原學(xué)】

　　國(guó)際上將布魯菌分馬爾他（羊)、流產(chǎn)（牛)、豬、犬、森林鼠及綿羊附睪等6個(gè)生物種，19個(gè)生物型，即羊種（3個(gè)生物型)、牛種（8個(gè)生物型，牛3型和牛6型菌的生物特性是一致的，1982年國(guó)際微生物學(xué)會(huì)布魯菌分類學(xué)會(huì)將其合并為一個(gè)生物型稱為3/6型)、豬種（5個(gè)生物型，原為4型，1982年國(guó)際會(huì)議上增加第5型)、森林鼠種、綿羊附著和犬種各一生物型。我國(guó)以羊種菌占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，其次為牛種菌，豬種菌僅存在于少數(shù)地區(qū)。近年發(fā)現(xiàn)在23個(gè)省區(qū)，犬中的犬種感染率為7.5%，五省區(qū)抽樣調(diào)查，人群的感染率為6.1%。

　　布魯菌為一不活動(dòng)、微小的多形球狀桿菌，革蘭氏染色陰性，無(wú)芽胞形成。該菌對(duì)光、熱、常用化學(xué)消毒劑等均很敏感；日光照射10～20分鐘、濕熱60℃10～20分鐘、3%漂白粉澄清液等數(shù)分鐘即可將其殺滅。布氏桿菌在外界環(huán)境的生活力較強(qiáng)，在干燥土壤、皮毛和乳類制品中可生存數(shù)周至數(shù)月，在水中可生存5日至4個(gè)月。

　　布魯菌僅產(chǎn)生內(nèi)霉素，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具一定毒性。

【發(fā)病機(jī)理】　返回

　　布魯菌自皮膚或粘膜進(jìn)入人體后，中性多核粒細(xì)胞首先出現(xiàn)，被吞噬的牛型細(xì)菌可部分被殺死，但羊型菌不易被殺。存活的　布魯菌隨淋巴液到達(dá)到局部淋巴結(jié)。根據(jù)人體的抗病能力和侵入菌的數(shù)量及毒力，病菌或在局部被消滅，或在淋巴結(jié)中生長(zhǎng)繁殖而形成感染灶。當(dāng)病菌增殖達(dá)到相當(dāng)數(shù)量后，即沖破淋巴結(jié)屏障而侵入血循環(huán)，此時(shí)可出現(xiàn)菌血癥、毒血癥等一系列癥狀。

　　病菌進(jìn)入血循環(huán)后易在肝、脾、骨髓、淋巴結(jié)等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中形成新的感染灶，后后中網(wǎng)病菌又可多次進(jìn)入血循環(huán)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。發(fā)熱呈波狀型（故本病又稱波狀熱)。

　　　布魯菌主要寄生于巨噬細(xì)胞內(nèi)，與其他寄生細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌所引起的慢性傳染病一樣，其發(fā)病機(jī)理以遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為主。

　　布病的發(fā)生發(fā)展乃甚為復(fù)發(fā)，一則與菌血癥、毒血癥、變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，二則該菌侵犯多個(gè)器官，三則抗菌藥物與抗體不易進(jìn)入細(xì)胞，所以本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜、難治。

　　網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)在急性期呈彌漫增生，在慢性期則可出現(xiàn)由上皮樣細(xì)胞、巨細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等所組成的肉芽腫，此系組織對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的變態(tài)反應(yīng)。肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓中均可有類似病變。在羊型和豬型布氏桿菌病中，特別是在后者中常有化膿性肉芽腫形成。

【病理改變】　返回

　　血管的增生破壞性病變也為變態(tài)反應(yīng)所致，主要累及肝、脾、腦、腎等的小血管及毛細(xì)血管，導(dǎo)致血管內(nèi)膜炎、血栓性脈管炎、臟器的漿液性炎癥與微小壞死等。

　　骨、關(guān)節(jié)和神經(jīng)系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)直、脊椎炎、骨髓炎、神經(jīng)炎、神經(jīng)根炎等。肺可有出血卡他性肺炎，心臟病變較血管病變少見，有心內(nèi)膜炎、心肌炎等。腎混濁腫脹，偶見彌漫性腎炎和腎盂腎炎。此外，尚有睪丸炎、附睪炎、子宮內(nèi)膜炎等。

【流行病學(xué)】　返回

　　本病全球分布，每年上報(bào)WHO的病例數(shù)愈50萬(wàn)。地中海地區(qū)、亞洲及中南美洲為高發(fā)地區(qū)。國(guó)內(nèi)多見于內(nèi)蒙、東北、西北等特區(qū)，全國(guó)104個(gè)疫區(qū)均達(dá)到基本控制標(biāo)準(zhǔn)，但90年代以來(lái)，散發(fā)病例以30%～50%的速度增加，個(gè)別地區(qū)還發(fā)生暴發(fā)流行。

　�、鍌魅驹础� 羊在國(guó)內(nèi)為主要傳染源，其次為牛和豬。這些家畜得本病后，早期往往導(dǎo)致流產(chǎn)或死胎，其陰道分泌物特別具傳染性，其皮毛、各臟器、胎盤、羊水、胎畜、乳汁、尿液也常染菌。病畜乳汁中帶菌較多，排菌可達(dá)數(shù)月至數(shù)年之久。

　　㈡?zhèn)魅就緩健?在國(guó)內(nèi)牧民接羔為主要傳染途徑，獸醫(yī)為病畜接生也極易感染。此外，剝牛羊皮、剪打羊毛、擠乳、切病毒肉、屠宰病畜、兒童玩羊等均可受染，病菌從接觸處的破損皮膚進(jìn)入人體。實(shí)驗(yàn)室工作人員�？捎善つw、粘膜感染細(xì)菌。進(jìn)食染菌的生乳、乳制品和未煮沸病畜肉類時(shí)，病菌可自消化道進(jìn)入體內(nèi)。此外，病菌也可通過呼吸道粘膜、眼結(jié)膜和性器官粘膜而發(fā)生感染。

　　㈢易感人群　人群對(duì)布魯菌普遍易感，青壯年男性由于職業(yè)關(guān)系，其發(fā)病率高于女性。國(guó)內(nèi)以特區(qū)牧民的感染率最高，多發(fā)生于春未夏初或夏秋之間，乃與羊的產(chǎn)羔季節(jié)有關(guān)�；疾『笥幸欢ǖ拿庖吡�，但再感染者并不太少見。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　本病臨床表現(xiàn)變化多端，就個(gè)別病人而言，其臨床表現(xiàn)可以很簡(jiǎn)便，僅表現(xiàn)為局部膿腫，或很復(fù)雜而表現(xiàn)為幾個(gè)臟器和系統(tǒng)同時(shí)受累。羊型和豬型　布魯菌病大多較重，牛型的癥狀較輕，部分病例可以不發(fā)熱。

　　國(guó)內(nèi)以羊型　布病最為多見，未經(jīng)治療者的自然病程為3～6個(gè)月（平均4個(gè)月)，但可短僅1個(gè)月或長(zhǎng)達(dá)數(shù)年以上。

　　本病的病程一般可為急性期和慢性期，牛型的急性期常不明顯。

　　潛伏期7～60日，一般為2～3周，少數(shù)患者在感染后數(shù)月或一年以上發(fā)病。實(shí)驗(yàn)室中受染者大多于10～50日內(nèi)發(fā)病。

　　人類　布魯氏菌病可分為亞臨床感染、急性和亞急性、慢性感染、局限性和復(fù)發(fā)感染。見表11-27。

表11-27　 布魯氏菌病的臨床分類

　�、鍋喖毙约凹毙愿腥尽� 病多緩起，急驟起病者約占10～30%。少數(shù)患者有至數(shù)日的前驅(qū)癥狀，如無(wú)力、失眠、低熱、食欲癥、上呼吸道炎等。急性期的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱（45%～100%)、多汗(40%～95%)、乏力(30%～10%)、關(guān)節(jié)炎(70%～90%)、睪丸炎（占男性病例的20%～40%)等。

　　熱型以弛張型最為多見，波狀型雖僅占5%～20%，但最具特征性，其發(fā)熱其增殖為2～3周，繼以3～5日至2周無(wú)熱期后熱再起，如此循環(huán)起伏而呈波狀型；多數(shù)患者僅有2～3個(gè)波，偶可多達(dá)10個(gè)以上。其他熱型尚有不規(guī)則型、持續(xù)低熱等。

　　多汗是本病的突出癥狀，每較其他熱性病為著。常于深夜清晨熱急驟下降出現(xiàn)大汗淋漓，大多患者感乏力、軟弱。

　　關(guān)節(jié)疼痛常使患者輾轉(zhuǎn)呻吟和痛楚難忍，可累及一個(gè)或數(shù)個(gè)關(guān)節(jié)，主要為骶髂、髖、膝、肩、腕、肘等大關(guān)節(jié)，急性期可呈游走性。痛呈錐刺狀，一般鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。部分患者的關(guān)節(jié)有紅腫，側(cè)有化膿。局部腫脹如滑囊炎、腱鞘炎、關(guān)節(jié)周圍炎等也較多見。肌肉疼痛多見于兩側(cè)大腿和臀部，后者可出現(xiàn)痙攣性疼痛。

　　睪丸炎也是布病的特征性癥狀之一，乃睪丸及附睪被累及所致，大多呈單側(cè)性，可大如鵝卵，伴明顯壓痛。

　　次要癥狀有頭痛（30%～84%)、神經(jīng)痛、肝脾腫大（約50%)、淋巴結(jié)腫大等，皮疹較少見。

　�、媛�性感染　 特點(diǎn)為：①主訴多，尤以夜汗、頭痛、肌痛及關(guān)節(jié)痛為多，還可有疲乏、長(zhǎng)期低熱、寒戰(zhàn)或寒意、胃腸道癥狀等，如胃納差、腹瀉、便秘等，還可有失眠、抑郁、易激動(dòng)等，易被診為神經(jīng)官能癥。②急性期遺留的癥狀，如背痛、關(guān)節(jié)痛、坐骨神經(jīng)痛、明顯乏力、夜汗、遷延多日的低等。固定而頑固的關(guān)節(jié)痛多見于羊型，化膿性并發(fā)癥則多見于豬型。

　　如藥物的療程不足，則復(fù)發(fā)率可達(dá)10%～40%，高于未接受特效治療的患者（6%～10%)。經(jīng)徹底治療3年后再發(fā)病者稱為再感染。

【并發(fā)癥】　返回

　　有心內(nèi)膜炎、心包炎、腦膜腦為、腦膜炎、脊髓炎、支氣管肺炎、胸膜炎、子宮內(nèi)膜炎等，個(gè)別病人可發(fā)生失語(yǔ)、癱瘓、聽力減退、耳聾、角膜炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎、腎炎、腎盂腎炎等。妊娠患者發(fā)生流產(chǎn)者約占1%。

【輔助檢查】　返回

　　㈠周圍血象　 白細(xì)胞計(jì)數(shù)正�；蛏云�低，淋巴細(xì)胞相對(duì)或絕對(duì)增多。血沉在急性期增速，慢性期亦偏高。貧血不清，僅見于嚴(yán)重患者或有延徒性病灶者。

　�、娓鞣N培養(yǎng)　需時(shí)較長(zhǎng)，4周后仍無(wú)生長(zhǎng)方可放棄。骨髓培養(yǎng)的陽(yáng)性率高于血液，慢性期尤然。急性期羊型患者的血培養(yǎng)陽(yáng)性率可達(dá)60%～80%。牛型布魯菌初分離時(shí)需10%的二氧化碳。從尿液、腦膜炎患者的腦脊液、膿液等中也可分離出病菌，可將標(biāo)本接種于豚鼠或小白鼠。

　�、绺鞣N免疫學(xué)試驗(yàn)

　　1.血清凝集試驗(yàn)　 試管法乃直接檢測(cè)脂多糖抗原的抗體，效價(jià)≥1∶160為陽(yáng)性，但注射需亂菌苗后也可呈陽(yáng)性，故應(yīng)檢查雙份血清，若效價(jià)有4倍或以上增長(zhǎng)，乃提示近期布氏桿菌感染。

　　2.酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA)　 該法的陽(yáng)性率高于凝集試驗(yàn)，且檢測(cè)IgM及IgG的敏感性相似。因慢性患者的抗體屬IgG型，故本法可同時(shí)用于急、慢性病人的診斷。近來(lái)有采用親和素酶聯(lián)試驗(yàn)，較ELISA更敏感。

　　3.2-巰基乙醇（2-mercaptoethanol，2-ME)試驗(yàn)本法可檢測(cè)IgG，用于鑒別自然感染與菌菌免疫。自然感染達(dá)1個(gè)月后，體內(nèi)凝集即以IgG型為主（初為IgM型)，該IgG對(duì)2-ME有耐受性；而菌菌免疫后3個(gè)月內(nèi)的凝集素均以IgM為主，可為2-ME所破壞。

　　4.補(bǔ)結(jié)試驗(yàn)　補(bǔ)吉抗體亦屬IgG，病程第3周的效介可超過1∶16。本試驗(yàn)的陽(yáng)性率高于凝集試驗(yàn)，特異性亦高，但出現(xiàn)時(shí)間晚于凝集試驗(yàn)。

　　5.抗人球蛋白試驗(yàn)　 病人尚可產(chǎn)生一種不完全抗體，后者雖可與抗原結(jié)合，但肉眼不可見。當(dāng)將抗人球蛋白免疫血清加入抗原-不完全抗體復(fù)合物中，即出現(xiàn)直接可見的反應(yīng)。不完全抗體出現(xiàn)早而消失晚，故可用于急、慢性期病人的診斷。鑒于本法操作復(fù)雜，只適用凝集試驗(yàn)陰性的可疑病人，效價(jià)＞1∶80為陽(yáng)性。

　　6.皮內(nèi)試驗(yàn)　 布魯菌素皮試乃為一種延遲超敏反應(yīng)，24～48小時(shí)觀察結(jié)果。僅有局部紅暈而無(wú)腫塊者為陰性，局部紅腫和硬快的直徑達(dá)2～6cm者為陽(yáng)性。皮試在病程6個(gè)月內(nèi)的陽(yáng)性率很低，慢性期患者幾近100%呈陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)。

　　7.其他免疫學(xué)試驗(yàn)　 有反向被動(dòng)血凝試驗(yàn)、放射免疫、間接免疫熒光試驗(yàn)等，因操作復(fù)雜，不適于普遍采用。

　�、杵渌麢z查　 腦脊液檢查適用于腦膜炎患者，腦脊液細(xì)胞增多（淋巴細(xì)胞為主)，蛋白質(zhì)增高，其余均正常。心電力產(chǎn)可示P-R新時(shí)期處長(zhǎng)、心肌損害、低電壓等。骨、關(guān)節(jié)的X線檢查可見軟組織鈣化、骨質(zhì)修復(fù)反應(yīng)強(qiáng)而破壞性小，椎間盤和椎間隙變窄等。肝功能及腦電圖的改變的均屬非物異性。

【鑒別診斷】　返回

　　本病的急性期易與傷寒、副傷寒、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、流行性感冒、其他病毒性呼吸道感染、病毒性肝炎、瘧疾、淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等相混淆。布病的慢性期宜與各種骨和關(guān)節(jié)疾病、神經(jīng)官能癥等下鑒別。

【預(yù)后】　返回

　　預(yù)后良好，患者大多于3～6個(gè)月內(nèi)康復(fù)，僅10%～15%病例的病程超過6個(gè)月。未經(jīng)抗菌藥物治療的病死率為2%～3%，主要死亡原因?yàn)樾膸啄ぱ�、�?yán)重中樞系統(tǒng)并發(fā)癥、全血細(xì)胞減少癥等。慢性患者可遺傳關(guān)節(jié)病變、肌腱攣縮等而使肢體活動(dòng)受限。