慢性粒細(xì)胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)

　　慢性粒細(xì)胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML)是發(fā)生于造血干細(xì)胞水平上的克隆性疾病。細(xì)胞呈惡性增生，以細(xì)胞成熟障礙為特征，臨床為一慢性過(guò)程，大量白血病細(xì)胞浸潤(rùn)引起脾臟明顯腫大以及新陳代謝增高等表現(xiàn)。

　　臨床表現(xiàn)

　　患者發(fā)病年齡以30－40歲居多，兒童少見，其主要表現(xiàn)如下：

　　一、起病緩慢　

　　早期可無(wú)任何癥狀，常因脾大或其他原因檢查血象時(shí)偶被發(fā)現(xiàn)。一般患者很難明確起病時(shí)間。

　　二、早期可出現(xiàn)的自覺(jué)癥狀　

　　以乏力、低熱、多汗盜汗、體重減輕等新陳代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)。

　　三、脾腫大　

　　為慢性粒細(xì)胞白血病的顯著特征，有時(shí)可達(dá)臍下，甚至抵達(dá)盆腔，質(zhì)堅(jiān)實(shí)，無(wú)壓痛，如有脾梗塞或脾周圍炎，可發(fā)生劇烈疼痛，呼吸時(shí)加重，可出現(xiàn)摩擦感、摩擦音。因巨脾存在而引起腹脹、腹部下墜感。肝臟可輕度腫大。

　　四、其他少見之表現(xiàn)　

　�、俟琴|(zhì)破壞：發(fā)生率29％，X線改變主要為溶骨性損害，也有類似多發(fā)性骨髓瘤的穿鑿樣改變。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累；尸檢腦膜白血病發(fā)生率20－50％，但在慢性期臨床確診卻很少，急變期發(fā)生率為3.5-6.9%。③門脈高壓癥：認(rèn)為是肝竇浸潤(rùn)后造成的門脈血流阻力增加引起的，可有食道靜脈曲張、嘔吐、黃疸、腹水等表現(xiàn)。④白細(xì)胞淤滯：白細(xì)胞>50×109常常發(fā)生血管內(nèi)淤積，＞200×109/L者幾乎均可出現(xiàn)�？捎嘘幥o持續(xù)性勃起、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、呼吸窘迫綜合征之表現(xiàn)。⑤骨髓纖維化：是CML急性變的信號(hào)，是預(yù)后不良的指征。有廣泛骨髓纖維化的CML病人，對(duì)化療藥物耐受性差，常可導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制。⑥嗜鹼粒細(xì)胞增多和高組織胺血癥；可表現(xiàn)有氣喘、蕁麻疹、皮膚搔癢、神經(jīng)性水腫、腹瀉、胃酸分泌增高

　　實(shí)驗(yàn)室檢查

　　一、血象

　　①白細(xì)胞總數(shù)顯著增高，常在50×109／L以上。半數(shù)患者在100－400×109／L，少數(shù)可達(dá)1000×109／L,極少數(shù)＜50×109／L。血片中的中性晚幼粒、中性中幼粒及桿狀核占大多數(shù)。原粒及早幼粒常＜10％。嗜鹼粒細(xì)胞比例增高，中性粒細(xì)胞鹼性磷酸常常減低或陰性。②血小板常增多，可高達(dá)1000×1012／L。③紅細(xì)胞及血紅蛋白正�；蛟龈�，也可輕度減低。網(wǎng)織紅細(xì)胞多有增高。血片中成熟紅細(xì)胞大小不均，可見有核紅細(xì)胞、異形紅細(xì)胞，嗜多染及點(diǎn)彩紅細(xì)胞，但無(wú)淚滴狀紅細(xì)胞。

　　二、骨髓象　

　　骨髓細(xì)胞增生明顯活躍或極度活躍，粒紅比例高達(dá)10－50：1，分類計(jì)數(shù)與血象相近似。晚期作骨髓活檢可有纖維組織增多。

　　三、染色體檢查　

　　約90％以上CML患者有一種異常染色體，即第22號(hào)染色體的一條長(zhǎng)臂缺失，缺失部分易位到9號(hào)染色體之一長(zhǎng)臂末端。即t(9q+,22q －)。缺失長(zhǎng)臂的22號(hào)染色體稱為費(fèi)城染色體（Philadelphia Chromosome,ph＇)。 Ph＇染色體還可見于患者的其他系列細(xì)胞（如幼紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等)Ph＇染色體陰性患者的預(yù)后比陽(yáng)性者差。

　　四、生化檢查

　　（一)血清維生素B12和B12結(jié)合力顯著增高（可為正常人的15倍)，是由于成熟粒細(xì)胞含有B12結(jié)合蛋白（轉(zhuǎn)鈷胺蛋白)，CML患者的粒細(xì)胞破碎和分解，B12結(jié)合蛋白被釋放，故血清B12增加。當(dāng)CML緩解時(shí)，白細(xì)胞數(shù)雖然已恢復(fù)正常，但血清B12值尚4倍于正常人，認(rèn)為存在粒細(xì)胞無(wú)效生成。

　�。ǘ�)高尿酸血癥　由于白細(xì)胞大量增殖，核酸代謝加快，引起高尿酸血癥，尤其在治療時(shí)，白細(xì)胞大量的崩解，常導(dǎo)致高尿酸性腎病、腎結(jié)石、也可發(fā)生痛風(fēng)。

　�。ㄈ�)乳酸脫氫酶升高，病情緩解時(shí)下降。

　　（四)中性粒細(xì)胞鹼性磷酸酶活性顯著降低，積分常為O，在發(fā)生感染時(shí)或CML急性變時(shí)可增高，但其增高之積分不如類白血病反應(yīng)明顯。

　　臨床分期

　　CML的自然病程可分為慢性期和急變期，兩期之間可能有一個(gè)移行階段，稱為加速期（accelerated phase)。

　　一、慢性期

　　此期病情穩(wěn)定，平均為3年，也有個(gè)別可長(zhǎng)達(dá)10－20年。近幾年來(lái)由于采取有效的治療，可使急變期再回到慢性期，獲得第二次穩(wěn)定期。

　　二、加速期

　　是指患者在慢性期的治療過(guò)程中出現(xiàn)病情進(jìn)展的各種征象，但尚未達(dá)到急性的標(biāo)準(zhǔn)。此期表現(xiàn)有：血及骨髓原始細(xì)胞＞5％而＜20％；骨髓膠原纖維增加；無(wú)其他原因出現(xiàn)貧血和血小板減少或血小板增高（＞1000×109／L);出現(xiàn)新的核型異常，體外GMCFU生長(zhǎng)異常以及白細(xì)胞攝取胸腺嘧啶脫氧核苷增加等均可作為判斷加速期的指標(biāo)。

　　三、急變期　

　　骨髓或外周血原始細(xì)胞≥20％；或原始加早幼粒細(xì)胞，外周血達(dá)30％，骨髓達(dá)50％；或出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。

　　急變的細(xì)胞形態(tài)，急粒變占60％；急淋變占20％；未分化占15％；其余可為紅系，巨核或混合性變。一旦發(fā)生急變，獲第2次完全緩解＜30％，中數(shù)生存期2－6月。

　　診斷及鑒別診斷

　　典型病例依據(jù)臨床表現(xiàn)，血象及骨髓象特點(diǎn)可作出正確診斷，但有時(shí)尚須與下列疾病鑒別：

　　一、類白血病反應(yīng)　

　　類白是由于其他疾病引起反應(yīng)性白細(xì)胞增高，與慢粒有許多相似之處，如白細(xì)胞總數(shù)明顯增高，外周血有幼稚細(xì)胞，也可出現(xiàn)脾腫大。但類白的骨髓增生程度比較輕。一般以成熟階段的中性粒細(xì)胞為主，伴有鹼性磷酸酶積分明顯增高。無(wú)Ph＇染色體，可隨原發(fā)病治愈而自行緩解。

　　二、其他骨髓增生性疾病　

　　CML為骨髓增生性疾病之一。該組病的共同特征是均有細(xì)胞增生且可相互轉(zhuǎn)化。但各自均有其特點(diǎn)，骨髓纖維化常有淚滴樣紅細(xì)胞，骨髓穿刺往往發(fā)生“干抽”，骨髓活檢可見纖維化病變。真性紅細(xì)胞增多癥，以紅細(xì)胞增生為主，粒紅比例下降，幼紅細(xì)胞出現(xiàn)巨幼變以及多血癥之臨床表現(xiàn)。原發(fā)性血小板增多癥與慢粒，雖然兩病均有巨核細(xì)胞的明顯增生，但前者常有成堆血小板圍繞在巨核細(xì)胞周圍且粒紅比例均較正�？少Y鑒別。

　　三、其他脾腫大性疾病　

　　如黑熱病、晚期肝硬化均可有脾大，臨床常與慢粒相混淆。但血象及骨髓象可資鑒別。

　　治療

　　一、化療

　　（一)單藥化療　常用藥物馬利蘭4-8mg／日，當(dāng)白細(xì)胞降到＜20×109／L時(shí)停藥或用2mg/1～2日維持。該藥使用方便，控制疾病較持久，中數(shù)生存期30－40月，但作用緩慢，付作用有骨髓抑制、肺和骨髓纖維化、皮膚色素沉著等。羥基脲2-3克／日，白細(xì)胞降至10－15×109／L停藥或以0.5-1.0／日維持。其與馬利蘭相比，作用較快，但緩解時(shí)間短，中數(shù)生存期與馬利蘭相似，但無(wú)馬利蘭之付作用。其他藥物見表5－3－9，但中數(shù)生存期不如前二藥，單藥治療雖可達(dá)到完全緩解，但Ph＇陽(yáng)性細(xì)胞不能完全抑制。

表5－3－9 治療CML之藥物

　　（二)聯(lián)合化療　強(qiáng)烈聯(lián)合化療可使CML中數(shù)生存明顯延長(zhǎng)，使Ph＇陽(yáng)性細(xì)胞明顯減少，甚至可完全抑制。但骨髓抑制發(fā)生率較高，引起感染和出血。適合于中、高危病例。化療方案見表5－3－10。

表5－3－10 聯(lián)合化療方案

　　二、骨髓移植　

　　同種異體骨髓移植（BMT)是目前認(rèn)為能治愈慢性粒的方法。對(duì)有供者的患者，年齡在55歲以下，不管其病期如何均應(yīng)選擇BMT，以診斷后1年內(nèi)的慢性期CML移植療效最佳。自身骨髓移植和自身外周血干細(xì)胞移植亦能明顯延長(zhǎng)生存期，如在移植后并用α－干擾素，尚有治愈的希望。

　　三、干擾素治療　

　　干擾素具有抗細(xì)胞增殖作用。不論在體外試驗(yàn)或體內(nèi)治療都有抑制Ph＇陽(yáng)性細(xì)胞的作用。與聯(lián)合化療不同，干擾素對(duì)Ph＇陽(yáng)性細(xì)胞的抑制是緩慢發(fā)生，達(dá)到完全緩解的病人，3年生存率為94％。α－干擾素的劑量為3～9×106u／日每周三次肌注。毒性反應(yīng)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀，晚期毒性有食欲下降，消瘦、帕金森氏綜合征，免疫性血小板減少等。

　　四、脾切除　

　　臨床證明，脾切除不能延長(zhǎng)病人的生存期，故不主張作為常規(guī)治療，有以下指征者可行脾切除⑴繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)；⑵長(zhǎng)期化療后發(fā)生頑固性血小板減少；⑶伴有頑固性貧血；⑷有脾梗塞征象；⑸巨脾經(jīng)化療或放療無(wú)縮小且伴有癥狀者，老年者或巨脾已進(jìn)入急變期，脾切除十分危險(xiǎn)，須慎重。

　　五、脾區(qū)照射　

　　脾區(qū)每次照射0.25-2.0Gy，總劑量10－15Gy ，平均緩解期4－8月。凡化療失敗者，脾照射不但無(wú)效，尚可導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制，列為禁忌。

　　六、白細(xì)胞清除術(shù)　

　　本法可作為應(yīng)急治療，有白細(xì)胞／血小板過(guò)高招致血栓形成、高粘滯血癥、出血等危險(xiǎn)情況與化療藥物配合，使白細(xì)胞／血小板迅速降到安全水平。

　　七、急性變的治療　

　　治療急性白血病所有的方案，也可適合于治療慢粒急變。

　　預(yù)后

　　CML的自然病程，對(duì)未經(jīng)治療者從診斷起，中數(shù)生存期為19月。1902年開始應(yīng)用放射治療后，病人情況略有改善。60年代馬利蘭、羥基脲問(wèn)世，開始了慢�；�療的新紀(jì)元。中數(shù)生存期延長(zhǎng)到30－45月。近10年來(lái)從單藥化療發(fā)展到聯(lián)合化療以及其他治療手段（如BMT、干擾素)發(fā)展，CML的中數(shù)生存期也從3年增至4年或更長(zhǎng)。