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生理學(xué):第二節(jié) 下丘腦的內(nèi)分泌功能

下丘腦與神經(jīng)垂體和腺垂體的聯(lián)系非常密切,如視上核和室旁核的神經(jīng)元軸突延伸終止于神經(jīng)垂體,形成下丘腦-垂體束。在下丘腦與腺垂體之間通過垂體門脈系統(tǒng)發(fā)生功能聯(lián)系。下丘腦的一些神經(jīng)元既能分泌激素(神經(jīng)激素),具有內(nèi)分泌細(xì)胞的作用,又保持典型神經(jīng)細(xì)胞的功能。它…

下丘腦與神經(jīng)垂體和腺垂體的聯(lián)系非常密切,如視上核和室旁核的神經(jīng)元軸突延伸終止于神經(jīng)垂體,形成下丘腦-垂體束。在下丘腦與腺垂體之間通過垂體門脈系統(tǒng)發(fā)生功能聯(lián)系。下丘腦的一些神經(jīng)元既能分泌激素(神經(jīng)激素),具有內(nèi)分泌細(xì)胞的作用,又保持典型神經(jīng)細(xì)胞的功能。它們可將從大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來的神經(jīng)信息,轉(zhuǎn)變?yōu)榧に氐男畔ⅲ鹬鴵Q能神經(jīng)元的作用,從而以下丘腦為樞紐,把神經(jīng)調(diào)節(jié)與體液調(diào)節(jié)緊密聯(lián)系起來。所以,下丘腦與垂體一起組成下丘腦-垂體功能單位(圖11-5)。

凡是能分泌神通肽或肽類激素的神經(jīng)分泌細(xì)胞稱為肽能神經(jīng)元。下丘腦的肽能神經(jīng)元主要豐碩盱視上核、室旁核與促垂體核團(tuán)。促垂體區(qū)核團(tuán)位于下丘腦的內(nèi)側(cè)基底部,主要包括正中隆起、弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、視交叉上核以及室周核等,多屬于小細(xì)胞肽能神經(jīng)元,其軸突投射到正中隆起,軸突末梢與垂體門脈系統(tǒng)的第一級(jí)毛細(xì)血管風(fēng)接觸,可將下丘腦調(diào)節(jié)肽釋放進(jìn)入門脈系統(tǒng),從而調(diào)節(jié)垂體的分泌活動(dòng)。

圖11-5 下丘腦-垂體功能單位

1:?jiǎn)伟纺苌窠?jīng)元 2、3、4、5:為下丘腦各類肽能神經(jīng)元

一、下丘腦調(diào)節(jié)肽

下丘腦促垂體區(qū)肽能神經(jīng)元分泌的肽類激素,主要作用是調(diào)節(jié)腺垂體的活動(dòng),因此稱為下丘腦調(diào)節(jié)肽(hypothalamus regulatory peptide,HRP)。近20多年來,從下丘腦組織提取肽類激素獲得成功,并已能人工合成。1968年Guillemin實(shí)驗(yàn)室從30萬只羊的下丘腦中成功地分離出幾毫克的促甲狀腺激素釋放激素(TRH),并在一年后確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)為三肽。在這一生成成果鼓舞下,Schally實(shí)驗(yàn)室致力于促性腺激素釋放激素(GnRH)的提取工作。1971年他們從16萬頭豬的下丘腦中提純出GnRH,又經(jīng)過6年的研究,闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu)為十肽。此后,生長(zhǎng)素釋放抑制激素 (GHRIH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)與生長(zhǎng)素釋放激素(GHRH)相繼分離成功,并確定了化學(xué)結(jié)構(gòu),此外,還有四種對(duì)腺垂體催乳素和促黑激素的分泌起促進(jìn)或抑制作用的激素,因尚未弄清其化學(xué)結(jié)構(gòu),所以暫稱因子。

下丘腦調(diào)節(jié)肽除調(diào)節(jié)腺垂體功能外,它們幾乎都具有垂體外作用,而且它們也不僅僅在下丘腦“促垂體區(qū)”產(chǎn)生,還可以大中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位及許多組織中找到它們蹤跡,使人們更加廣泛深入地研究他們的作用。

(一)促甲狀腺激素釋放激素

促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasinghormone,TRH)是三肽,其化學(xué)結(jié)構(gòu)為:

(焦)谷-組-脯-NH2

TRH主要作用于腺垂體促進(jìn)促甲狀腺激素(TSH)釋放,血中T4和T3隨TSH濃度上升而增加。給人和動(dòng)物靜脈注射TRH(1mg),1-2min內(nèi)血漿TSH濃度便開始增加,10-20min達(dá)高峰,TSH的含量可增加20倍。腺垂體的促甲狀腺激素細(xì)胞的膜上的TRH受體,與TRH結(jié)合后,通過Ca2+介導(dǎo)引起TSH釋放,因此IP3-DG系統(tǒng)可能是TRH發(fā)揮作用的重要途徑。TRH除了刺激腺垂體釋放TSH外,也促進(jìn)催乳互的釋放,但TRH是否參與催乳素分泌的生理調(diào)節(jié),尚不能肯定。

下丘腦存在大量的TRH神經(jīng)元,它們主要分布于下丘腦中間基底部,如損毀下丘腦的這個(gè)區(qū)域則引起TRH分泌減少。TRH神經(jīng)元合成的TRH通過軸漿運(yùn)輸至軸突末梢貯存,延伸到正中隆起初級(jí)毛細(xì)血管周圍的軸突末梢在適當(dāng)刺激作用下,釋放TRH并進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng)運(yùn)送到腺垂體,促進(jìn)TRH釋放。另外,在第三腦室周圍尤其是底部排列有形如杯狀的腦室膜細(xì)胞(tanycyte),其形態(tài)特點(diǎn)與典型的腦室膜細(xì)胞有所不同,其胞體細(xì)長(zhǎng),一端面向腦室腔,其邊界上無纖毛而有突起,另一端則延伸至正中隆起的毛細(xì)血管周圍。在這些細(xì)胞內(nèi)含有大量的TRH與GnRH等肽類激素。下丘腦特別是室周核釋放的TRH或GnRH進(jìn)入第三腦室的腦脊液中,可被腦室膜細(xì)胞攝入,再轉(zhuǎn)幸福至正中隆起附近釋放,然后進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng)。

除了下丘腦有較多的TRH外,在下丘腦以外的中樞神經(jīng)部位,如大腦和脊髓,也發(fā)現(xiàn)有TRH存在,其作用可能與神經(jīng)信息傳遞有關(guān)。

(二)促性腺激素釋放激素

促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LRH)是十肽激素,其化學(xué)結(jié)構(gòu)為:

(焦)谷-組-色-絲--甘-亮-精-脯-甘-NH2

GnRH促進(jìn)性腺垂體合成與釋放促性腺激素。當(dāng)機(jī)體靜脈注射100mgGnRH,10min后血中黃體生成素(LH)與卵泡刺激素(FSH)濃度明顯增加,但以LH的增加更為顯著。在體外腺垂體組織培養(yǎng)系統(tǒng)中加入GnRH,亦能引起LH與FSH分泌增加,如果先用GnRH抗血清處理后,再給予GnRH,則可減弱或消除GnRH的效應(yīng)。

下丘腦釋放GnRH的特脈沖式釋放,因而造成血中LH與FSH濃度也呈現(xiàn)脈沖式波動(dòng)。從恒河猴垂體門脈血管收集的血樣測(cè)定GnRH含量,呈現(xiàn)陣發(fā)性時(shí)高時(shí)低的現(xiàn)象,每隔1-2h波動(dòng)一次。在大鼠,GnRH每隔20-30min釋放一次,如果給大鼠注射抗GnRH血清,則血中LH與FSH濃度的脈沖式波動(dòng)消失,說明血中LH與FSH的脈沖式波動(dòng)是由下丘腦GnRH脈沖式釋放決定的。用青春期前的幼猴實(shí)驗(yàn)表明,破壞產(chǎn)生GnRH的弓狀核后,連續(xù)滴注外源的GnRH并不能誘發(fā)青春期的出現(xiàn),只有按照內(nèi)源GnRH所表現(xiàn)的脈沖式頻率和幅度滴注GnRH,才能使血中LH與FSH濃度呈現(xiàn)類似正常的脈沖式波動(dòng),從而激發(fā)青春期發(fā)育?磥,激素呈脈沖式釋放對(duì)發(fā)揮其作用是十分重要的。

腺垂體的促性腺激素細(xì)胞的膜上有GnRH受體,GnRH與其受體結(jié)合后,可能是通過磷脂酰肌醇信息傳遞系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加而發(fā)揮作用的。

在人的下丘腦,GnRH主要集中在弓狀核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)與室旁核。除下丘腦外,在腦的其他區(qū)域如間腦、邊緣葉,以及松果體、卵巢、睪丸、胎盤等組織中,也存在著GnRH。GnRH對(duì)性腺的直接作用則是抑制性的,特別是藥理劑理的GnRH,其抑制作用更為明顯,對(duì)卵巢可抑制卵泡發(fā)育和排卵,使雌激素與孕激素生成減少;對(duì)睪丸則抑制精子的生成,使睪酮的分泌減低。

(三)生長(zhǎng)抑素與生長(zhǎng)素釋放激素

1.生長(zhǎng)抑素(生長(zhǎng)素釋放抑制素,growthhormone release-inlease-inhibiting hormone,GHRIH,或somatostatin)是由116個(gè)氨基酸的大分子肽裂解而來的十四肽,其分了結(jié)構(gòu)呈環(huán)狀,在第3位和第14位半胱氨酸之間有一個(gè)二硫鍵,其化學(xué)結(jié)構(gòu)為:

生長(zhǎng)抑素是作用比較廣泛的一種神經(jīng)激素,它的主要作用是抑制垂體生長(zhǎng)素(GH)的基礎(chǔ)分泌,也抑制腺垂體對(duì)多種刺激所引起的GH分泌反應(yīng),包括運(yùn)動(dòng)、進(jìn)餐、應(yīng)激、低血糖等。另外,生長(zhǎng)抑素還可抑制LH、FSH、TSH、PRL及 ACTH的分泌。生長(zhǎng)抑素與腺垂體生長(zhǎng)素細(xì)胞的膜受體結(jié)合后,通過減少細(xì)胞內(nèi)cAMP和 Ca2+而發(fā)揮作用。

除下丘腦外,其他部位如大腦皮層、紋狀體、杏仁核、海馬,以及脊髓、交感神經(jīng)、胃腸、胰島、腎、甲狀腺與甲狀旁腺等組織廣泛存在生長(zhǎng)抑素。在腦與胃腸又純化出28個(gè)氨基酸組成的在GHRIH28,它是GHRIH14N端向外延伸而成。生長(zhǎng)抑素的垂體外作用比較復(fù)雜,它在神經(jīng)系統(tǒng)可能起遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的作用;生長(zhǎng)抑素對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)與消化道激素的分泌均有一定的抑制作用;它還抑制胰島素、胰高血糖素、腎素、甲狀旁腺激素以及降鈣素的分泌。

2.生長(zhǎng)素釋放激素(growthhormone releasing hormone,GHRHA)由于下丘腦中GHRH的含量極少,致化學(xué)提取困難。1982年有人首先從一例患胰腺癌伴發(fā)肢端肥大癥患者的癌組織中提取并純化出一種44個(gè)氨基酸的肽,它在整體和離體實(shí)驗(yàn)均顯示有促GH分泌的生物活性。1983年,從大鼠下丘腦中提純了GHRH43,這種四十三肽對(duì)人的腺垂體也有很強(qiáng)有促GH分泌作用。近年用DNA重組扶得到GHRH40和GHRH44的基因,這些基因已被克隆化,并非酵母系統(tǒng)中傳代和表達(dá),為提供充足與兼價(jià)的GHRH開拓了可喜的前景。

產(chǎn)生GHRH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦弓狀核及腹內(nèi)側(cè)核,它們的軸突投射到正中隆起,終止于垂體門脈初級(jí)毛細(xì)血管旁。GHRH呈脈沖式釋放,從而導(dǎo)致腺垂體的GH分泌也呈現(xiàn)脈沖式。大鼠實(shí)驗(yàn)證明,注射GHRH抗體后,可消除血中GH濃度的脈沖式波動(dòng)。一般認(rèn)為,GHRH是GH分泌的經(jīng)常性調(diào)節(jié)者,而GHRIH則是在應(yīng)激刺激GH分泌過多時(shí),才顯著地發(fā)揮對(duì)GH分泌的抑制作用。GHRH與GHRIH相互配合,共同調(diào)節(jié)腺垂體GH的分泌。

在腺垂體生長(zhǎng)素細(xì)胞的膜上有GHRH受體,GHRH與其受體結(jié)合后,通過增加內(nèi)cAMP與Ca2+促進(jìn)GH釋放。

(四)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasinghormone,CRH)為四十一肽,其主要作用是促進(jìn)腺垂體合成與釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。腺垂體中存在大分子的促阿片-黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin,POMC),簡(jiǎn)稱阿黑皮素原。在CRHA作用下經(jīng)酶分解了ACTH、溶脂激素(lipotropin,β-LPH)和少量的β-內(nèi)啡肽。靜脈注射CRH5-20min后,血中ACTH濃度增加5-20倍。

分泌CRH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦室旁核,其軸突多投射到正中隆起。在下丘腦以外部位,如杏仁核、海馬、中腦,以及松果體、胃腸、胰腺、腎上腺、胎盤等處組織中,均發(fā)現(xiàn)有CRH存在。下丘腦CRH以脈沖式釋放,并呈現(xiàn)晝夜周期節(jié)律,其釋放量在6-8點(diǎn)鐘達(dá)高峰,在0點(diǎn)最低。這與ACTH及皮質(zhì)醇的分泌節(jié)律同步。機(jī)體遇到的應(yīng)激刺激,如低血溏、失血、劇痛以及精神緊張等,作用于神經(jīng)系統(tǒng)不同部位,最后將信息匯集于下丘腦CRH神經(jīng)元,然后通過CRH引起垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)反應(yīng)。

CRH與腺垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的膜上CRH受體結(jié)合,通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP與Ca2+促進(jìn)ACTH的釋放。

(五)催乳素釋放抑制因子與催乳素釋放因子

下丘腦對(duì)腺垂體催乳素(PRL)的分泌有抑制和促進(jìn)兩種作用,但平時(shí)以抑制作用為主。首先在哺乳動(dòng)物下丘腦提取液中,發(fā)現(xiàn)一種可抑制腺垂體釋放PRL的物質(zhì),稱為催乳素釋放抑制因子(prolactinrelease-inhibiting factor,PIF)。隨后,又在下丘腦提取液中發(fā)現(xiàn)還有一咱能促進(jìn)腺垂體釋放PRL的因子,稱為催乳素釋放因子(prolactin releasingfactor,PRF)。將下丘腦提取液中的TRH分離出去,仍具有PRF活性,說明下丘腦提取液中PRF活性不是來自TRH。PIF與PRF的化學(xué)結(jié)構(gòu)尚不清楚,由于多巴肽可直接抑制腺垂體PRL分泌,注射多巴胺可使正常人或高催乳素血癥患者血中的PRL明顯下降,而且在下丘腦和垂體存在的多巴胺,因此有人進(jìn)出多巴胺可能就是PIF的觀點(diǎn)。

(六)促黑素細(xì)胞激素釋放因子與抑制因

促黑素細(xì)胞激素釋放因子(melanophore-stimulatinghormone releasing factor,MRF)(melanophore-stimulatinghormone release-inhibiting factor,MIF)可能是催產(chǎn)素裂解出來的兩種小分子肽。MRF促進(jìn)MSH的釋放,而MIF則抑制MSH的釋放。

二、調(diào)節(jié)下丘腦肽能神經(jīng)元活動(dòng)的遞質(zhì)

下丘腦能神經(jīng)元與來自其他部位的神經(jīng)纖維有廣泛的突觸聯(lián)系,其神經(jīng)遞質(zhì)比較復(fù)雜,可分為兩大類:一類遞質(zhì)是肽類物質(zhì),如腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、神經(jīng)降壓素、P物質(zhì)、血管活性腸肽及膽囊收縮素等;另一類遞質(zhì)是單胺類物質(zhì),主要有多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)與 5-羥色胺(5-HT)。

組織化學(xué)研究表明,三種單受類遞質(zhì)的濃度,以下丘腦“促垂體區(qū)”正中隆起附近最高。單胺能神經(jīng)元可直接與釋放下丘腦調(diào)節(jié)肽的肽能神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系,也可以通過多突觸發(fā)生聯(lián)系。單胺能神經(jīng)元通過釋放單胺類遞質(zhì),調(diào)節(jié)肽能神經(jīng)元的活動(dòng)。下丘腦單受能神經(jīng)元的活動(dòng)不斷受中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的影響,所以它們對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)肽分泌的調(diào)節(jié)作用比較復(fù)雜,現(xiàn)將一些研究結(jié)果列于表11-jfsoft.net.cn/shouyi/2。

表11-2 單胺類遞質(zhì)對(duì)幾種下丘腦調(diào)節(jié)肽和相關(guān)激素分泌的影響

TRH(TSH)GnRH(LH、FSH)GHRH(GH)CRH(ACTH)PRF(PRL)
NE
DA{4}↓(一)
5-HT

↑增加分泌 ↓減少分泌 (一)不變

近年來的研究表明,阿片肽對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)肽的釋放有明顯的影響。例如,給人注射腦啡肽或β-內(nèi)啡肽可抑制CRH的釋放,從布使ACTH分泌減少,而納洛酮則有促進(jìn)CRH釋放的作用;注射腦啡肽或β-內(nèi)啡肽可刺激下丘腦釋放TRH和GHjfsoft.net.cn/shiti/RH,使腺垂體分泌TSH與GH增加,而對(duì)下丘腦的GnRH釋放則明顯的抑制作用。

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