臨床生物化學(xué):第一節(jié)　概述

人類(lèi)醫(yī)學(xué)科學(xué)的迅速發(fā)展，神經(jīng)科學(xué)已成為醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的前沿，近10多年以來(lái)，神經(jīng)生物學(xué)的進(jìn)展很快，正在整體、離體細(xì)胞及分子水平上深入研究，以揭示腦的奧秘。人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)為自然界最復(fù)雜的系統(tǒng)，大腦內(nèi)的神經(jīng)元總數(shù)估計(jì)為10¹⁰-10¹²個(gè)，膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)較此多出10-50倍，而mRNA的表達(dá)比其它器官高出3-5倍。在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間持續(xù)進(jìn)行的信息傳遞是腦行使其功能的基礎(chǔ)，機(jī)制涉及多種具有特殊神經(jīng)功能的蛋白質(zhì)（如受體、離子通道、信使蛋白等)以及多種具有調(diào)控功能的化學(xué)物質(zhì)（如中樞神經(jīng)遞質(zhì))。神經(jīng)分子生物學(xué)的研究使人們對(duì)腦在各種疾病狀態(tài)時(shí)的功能改變了更為深入的認(rèn)識(shí)，成億的神經(jīng)元以神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)傳遞的方式相互作用，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。任何原因?qū)е轮袠猩窠?jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)改變以及與其它系統(tǒng)相互關(guān)系的不平衡，都可表現(xiàn)出精神活動(dòng)的異常，神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)對(duì)維持人類(lèi)正常精神活動(dòng)起著極其重要的作用，其功能改變則與精神疾病的發(fā)生有關(guān)系。因此，神經(jīng)生化的研究對(duì)探討精神疾病的病因具有極其重要的作用。

一、神經(jīng)系統(tǒng)的生物化學(xué)特點(diǎn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成。神經(jīng)元是神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)單位。神經(jīng)元之間的相互作用以化學(xué)物質(zhì)（神經(jīng)遞質(zhì))傳遞的方式進(jìn)行，前一個(gè)神經(jīng)元在神經(jīng)沖動(dòng)時(shí)從末梢向突觸間釋放神經(jīng)遞質(zhì)，后者與突觸后膜上的受體發(fā)生作用，引起一系列生理反應(yīng)。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能十分獨(dú)特，其代謝亦具特點(diǎn)。

（一)糖代謝

大腦含葡萄糖量為112±37mg/100g，人腦組織糖原含量?jī)H為0.1％腦組織重。腦組織利用的葡萄糖主要靠血液提供，人腦對(duì)血糖濃度的波動(dòng)極敏感，血糖濃度正常時(shí)，血腦屏障對(duì)葡萄糖的易化轉(zhuǎn)運(yùn)能力頗強(qiáng)，腦對(duì)葡萄糖的需要不受腦毛細(xì)血管轉(zhuǎn)運(yùn)的限制。據(jù)計(jì)算，人腦平均葡萄糖的利用率為31μmol/100g腦組織/分鐘，其中26μmol用于氧化供能，其余用于合成腦內(nèi)糖脂、糖蛋白的原料，或轉(zhuǎn)變成其它腦組織有用之物。葡萄糖在中樞神經(jīng)組織的氧化形式主要為有氧氧化和無(wú)氧酵解，占腦中葡萄糖分解率的90％-95％，其次是磷酸戊糖途徑，占5％-10％，1克分子葡萄糖在腦細(xì)胞內(nèi)徹底氧化供能可生成38克分子ATP，因葡萄糖氧化過(guò)程中形成的NADH＋H⁺主要通過(guò)蘋(píng)果酸-天冬氨酸穿梭進(jìn)入線(xiàn)粒體內(nèi)。腦齡不同，葡萄糖氧化方式不盡相同，胎腦組織葡萄糖酵解供能，出生不久逐漸以糖的有氧氧化來(lái)提供能量。正常情況下，人腦乳酸生成量很低，為2.7μmol/（100腦組織·min)，丙酮酸生成量0.6μmol（100g腦組織·min)。當(dāng)腦供血及供氧不足時(shí)，丙酮酸、乳酸生成明顯增加，可危害大腦功能。一旦氧供應(yīng)恢復(fù)，腦內(nèi)LDH₁催化乳酸生成丙酮酸，后者進(jìn)入線(xiàn)粒體內(nèi)轉(zhuǎn)變成乙酰CoA參加三羧酸循環(huán)而徹底氧化。當(dāng)血糖降至1.0mmol/L（20mg％)以下時(shí)，對(duì)大腦耗糖量會(huì)產(chǎn)生明顯限制性影響，此時(shí)耗氧量減少20％，可出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖癥狀。當(dāng)血糖降至0.5mmol/L時(shí)，耗氧量?jī)H為正常的58％，則產(chǎn)生低血糖昏迷，危害大腦功能。大量注射胰島素，使血糖顯著降低，引起腦內(nèi)糖供應(yīng)不足而產(chǎn)生低血糖休克，用以治療躁狂型精神病人，對(duì)防止病人自傷或危及他人安全有一定效果，但低血糖可損害腦功能，不宜頻繁使用。腦組織除利用葡萄糖外，還可利用甘露糖及半乳糖氧化供能。嬰幼兒以乳汁為主要能源，因此嬰幼兒腦內(nèi)半乳糖的分解代謝顯得比成人重要。

腦組織糖代謝酶類(lèi)的定位與分布亦有其特征，酸性磷酸酶主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘內(nèi)，堿性磷酸酶活性主要見(jiàn)于神經(jīng)元內(nèi)，而醛縮酶主要存在于大腦灰質(zhì)和小腦內(nèi)，即使在同一神經(jīng)元內(nèi)，胞核與胞漿的糖代謝酶類(lèi)布局也有不同。胞核中已糖激酶及6-磷酸葡萄糖脫氫酶活性高于胞漿，相反胞核內(nèi)的磷酸果糖激酶活性低于胞漿。這種酶活性分布的差異，其意義還不清楚。對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞糖代謝酶活性的研究，發(fā)現(xiàn)糖代謝酶與年齡有關(guān)，則出生動(dòng)物的6-磷酸葡萄糖脫氫酶及琥珀酸脫氫酶活性均較高，而隨年齡增長(zhǎng)活性呈下降趨勢(shì)，這反映了髓鞘形成時(shí)期對(duì)能量需要大。此外，腦損傷的恢復(fù)期，6-磷酸葡萄糖脫jfsoft.net.cn/wszg/氫酶活性旺盛，磷酸戊糖途徑代謝活躍，生成的NADPH＋H⁺可用于腦組織的修復(fù)。

（二)脂類(lèi)代謝

脂類(lèi)在腦內(nèi)含量較豐富，且相當(dāng)穩(wěn)定，更新率緩慢。腦組織可利用葡萄糖分解產(chǎn)物乙酰CoA作原料合成脂酸，但能力不強(qiáng)。腦內(nèi)生成的23碳、25碳長(zhǎng)鏈奇數(shù)碳原子脂肪酸是構(gòu)建腦組織類(lèi)脂成分及合成某些腦活性物質(zhì)的重要原料，α-羧脂酸是腦內(nèi)腦苷脂和腦硫脂的重要組分。腦組織亦具有進(jìn)行α-氧化的能力。先天性脂酸α-氧化代謝缺陷病人，不能使植烷酸進(jìn)行α-氧化，而大量堆積于血漿或組織中，導(dǎo)致在髓鞘中堆積，植烷酸還可抑制其它脂酸正常代謝，如抑制軟脂酸轉(zhuǎn)變成軟脂酰CoA，嚴(yán)重影響腦組織結(jié)構(gòu)及功能，臨床上稱(chēng)為Refsum綜合征。

腦組織利用α-磷酸甘油和脂酰CoA合成溶血磷脂酸，再與一分子脂酰CoA作用生成磷脂酸、磷脂酸在磷酸酶作用下磷酸解生成甘油二酯，甘油二酯與CDP-膽堿反應(yīng)合成卵磷脂，腦內(nèi)不能直接利用腦磷脂與S-腺苷蛋氨酸反應(yīng)生成卵磷脂。神經(jīng)磷脂中脂酸碳鏈較長(zhǎng)（C_18-26)為其特點(diǎn)之一。

腦內(nèi)鞘脂分為鞘磷脂和鞘糖脂兩類(lèi)，均含鞘氨醇，不含甘油醇。腦組織鞘糖脂主要存在于腦灰質(zhì)中，其脂酸通常為硬脂酸。腦內(nèi)神經(jīng)節(jié)苷脂的N-脂酰鞘氨醇部分有疏水性，糖基部分有親水性。神經(jīng)節(jié)苷脂中含數(shù)目不等的唾液酸分子，唾液酸可起屏蔽作用，抵御神經(jīng)節(jié)苷脂被糖苷酶酶解，現(xiàn)已從腦組織中分離出30余種神經(jīng)節(jié)苷脂，為神經(jīng)元尤其是突觸膜的重要成分。神經(jīng)節(jié)苷脂的親水性糖基與唾液酸構(gòu)成神經(jīng)元的膜激素受體及神經(jīng)遞質(zhì)受體，參與神經(jīng)細(xì)胞間的識(shí)別與信息交流，發(fā)揮其重要的功能。神經(jīng)節(jié)苷脂在溶酶體內(nèi)被β-半乳糖苷酶或已糖胺酶降解，若先天性缺乏這兩種酶則發(fā)生GM_1-神經(jīng)節(jié)苷脂沉淀病或GN₂-神經(jīng)節(jié)苷脂貯積�。ê陔�性癡呆)。神經(jīng)髓鞘含16％半乳糖腦苷脂及4％腦硫脂，神經(jīng)鞘磷脂占5％髓鞘干重。半乳糖腦苷脂與鞘形成有關(guān)，前者可被半乳糖基磷脂酰胺-β-半乳糖苷酶水解生成神經(jīng)酰胺和半乳糖，缺乏此酶時(shí)，半乳糖苷脂沉積于組織中，可導(dǎo)致Krable球樣細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥。腦硫脂降解需硫酸腦苷脂酶催化脫去硫酸，缺乏此酶可致腦硫脂貯積，發(fā)生異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。神經(jīng)鞘磷脂可被溶酶體中的神經(jīng)鞘磷脂酶降解，缺乏此酶引起神經(jīng)鞘磷脂沉淀癥，出現(xiàn)患兒癡呆，肝脾腫大，易夭折。

腦組織能合成膽固醇，也能攝取血液膽固醇，用于構(gòu)建其膜系統(tǒng)。幼年動(dòng)物腦髓鞘化活躍期，HMGCoA還原酶活性較強(qiáng)，腦合成膽固醇旺盛；成年期比酶活性銳降，腦內(nèi)膽固醇合成率明顯降低。腦組織缺乏降解膽固醇酶系，因此，其更新十分緩慢。

腦內(nèi)乙酰乙酸硫激酶（AAT)和琥珀酸單酰CoA轉(zhuǎn)硫酶（SUT)活性高，因此，腦組織可利用肝臟脂酸β-氧化所形成的酮體作為能源，實(shí)驗(yàn)證明長(zhǎng)期饑餓的動(dòng)物腦，其25％-50％的能量來(lái)自酮體的氧化。

（三)氨基酸代謝

中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在兩個(gè)氨基酸代謝池：一是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)代謝池，其更新率較快；另一個(gè)是神經(jīng)元代謝池，其更新率緩慢。腦組織可利用葡萄糖代謝的中間產(chǎn)物碳骨架經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用合成非必需氨基酸，又可從血液直接攝取氨基酸。已知血液中的氨基酸進(jìn)入腦內(nèi)需經(jīng)血液屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，其轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸的能力隨腦發(fā)育成熟而變化。正常情況下氨基酸凈入腦率似乎不受血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)飽和度控制，而受腦中氨基酸代謝率的限制，因腦毛細(xì)血管對(duì)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)的飽和度大大超過(guò)正常血漿中氨基酸的濃度。此外，還存在各種氨基酸入腦率相互競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，例如：苯丙酮尿癥病人，苯丙氨酸在腦內(nèi)蓄積可抑制必需氨基酸（色氨酸)的入腦率，嚴(yán)重影響以色氨酸為前體的5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的合成，使病人腦部神經(jīng)、精神異常癥狀加重。腦組織中游離氨基酸約75％-80％是天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，其中以谷氨酸濃度最高，為10mmol/L，此外，還有N-乙酰天冬氨酸、�；撬�及γ-氨基丁酸。

代謝池內(nèi)的氨基酸可用于合成腦特殊蛋白質(zhì)，如合成與降解神經(jīng)遞質(zhì)的酶蛋白；在軸突末梢可用于合成少量結(jié)構(gòu)蛋白，如微管蛋白、神經(jīng)微絲及膜蛋白，保證使腦細(xì)胞的蛋白成分處于不斷的更新?tīng)顩r。幼年動(dòng)物髓鞘形成期蛋白質(zhì)合成旺盛，成年期緩慢更新。腦組織存在多種蛋白水解酶（以酸性和中性蛋白酶為主)，蛋白酶將腦內(nèi)衰老變性的蛋白質(zhì)水解成各種肽類(lèi)，后者在內(nèi)肽酶及外肽酶作用下，降解成氨基酸而進(jìn)入腦氨基酸代謝池。

腦內(nèi)谷氨酸脫氫酶活性雖僅次于肝和腎上腺皮質(zhì)，但谷氨酸脫氫酶催化反應(yīng)的平衡常數(shù)實(shí)際上有利于谷氨酸的生成。

腦細(xì)胞缺乏合成尿素的酶等，腦內(nèi)生成的氨不能轉(zhuǎn)變成尿素，而只能用于合成氨酰胺，再運(yùn)送到肝或腎。

（四)核酸代謝

腦組織可利用甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO₂及一碳單位作原料，從頭合成嘌呤核苷酸，又可從補(bǔ)救合成途徑合成嘌呤核苷酸。但腦內(nèi)缺乏合成嘧啶環(huán)的氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ，不能從頭合成嘧啶核苷酸，只能從補(bǔ)救途徑合成。腦內(nèi)RNA含量最為豐富，其代謝速度的快慢與其神經(jīng)系統(tǒng)所處功能狀態(tài)有關(guān)，急性電休克可加速腦組織核苷酸代謝率，其中以GTP及UTP在腦內(nèi)濃度增高和更新率加速最明顯。DNA主要存在于神經(jīng)細(xì)胞核內(nèi)，成熟的神經(jīng)元內(nèi)DNA含量相當(dāng)恒定。線(xiàn)粒體DNA含量少，更新緩慢。生長(zhǎng)激素及神經(jīng)生長(zhǎng)因子能促進(jìn)腦內(nèi)核酸的合成與更新。不同腦區(qū)核酸更新率存在差別，大腦半球灰質(zhì)的核酸更新不及白質(zhì)的快，小腦、丘腦和腦干比大腦轉(zhuǎn)換的更快。腦組織含有豐富的核酸與其蘊(yùn)藏大量的遺傳信息有關(guān)，通過(guò)合成大量的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽類(lèi)激素及各種激素釋放因子和抑制因子協(xié)調(diào)全身代謝。

（五)能量代謝

正常情況下，人腦呼吸商為1，清醒時(shí)流經(jīng)腦的血流量為52±12ml/（100g腦組織·min)，腦的耗氧量為3.5ml/（100g腦組織·min)。明顯高于機(jī)體其他組織的耗氧量。成人腦組織全腦代謝率按人腦平均1400g計(jì)算，相當(dāng)于每分鐘需耗氧46ml，需氧化76mg葡萄糖，流經(jīng)腦組織的血液每分鐘需有750-1000ml。人腦按重量只占體重的2％左右，其需氧量幾乎占全身的20％-25％，血流量占心輸出量的15％，證明腦組織耗氧量大，是體內(nèi)能量代謝十分活躍的器官之一。生長(zhǎng)發(fā)育期腦需氧比例更大，四歲前幼童腦耗氧量占全身的50％以上。腦對(duì)缺氧耐受力極差，3-5分鐘嚴(yán)重缺氧對(duì)大腦產(chǎn)生明顯的功能損害，處于完全缺氧狀態(tài)5分鐘后，神經(jīng)元功能難以恢復(fù)，缺氧30分鐘后造成永久的不可逆的神經(jīng)損害，尤其是腦皮層及皮層下視覺(jué)通路神經(jīng)元最不耐受缺氧。腦對(duì)缺氧耐受性差與腦內(nèi)ATP高穩(wěn)定水平有關(guān)，即腦ATP迅速生成及迅速利用。1/2的ATP在3秒鐘內(nèi)即可變成ADP，有的腦區(qū)甚至不需3秒鐘。在基礎(chǔ)狀況下，ATP/ADP比值為10-20，低于此比值，腦內(nèi)腺苷激酶催化2克分子ADP生成1克分子ATP和1克分子AMP，增加可利用的ATP，以應(yīng)付急需。AMP可促進(jìn)ATP生成，為正調(diào)節(jié)劑，并具有放大效應(yīng)。腦內(nèi)ATP豐富時(shí)，肌酸激酶活躍，可生成磷酸肌酸而貯存能量，腦內(nèi)肌酸激酶為BB型同工酶。

二、神經(jīng)遞質(zhì)的生物化學(xué)基礎(chǔ)

神經(jīng)遞質(zhì)的研究是始于外周神經(jīng)，從1869年Schmiedeberg等首先發(fā)現(xiàn)毒蕈堿對(duì)心臟的抑制作用與刺激迷走神經(jīng)的效果很相似的研究開(kāi)始，到目前為止已發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)有人估計(jì)可能達(dá)200種。由于它們直接作為遞質(zhì)參與神經(jīng)調(diào)節(jié)，或調(diào)制傳統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)，從而使人們對(duì)神經(jīng)調(diào)節(jié)的傳統(tǒng)概念重新加以修改和補(bǔ)充，提出神經(jīng)遞質(zhì)（neuro-transmitter)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)（neuromodulator)的概念。

神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行信息傳遞過(guò)程的媒介物，是化學(xué)傳遞的物質(zhì)基礎(chǔ)。其主要特征為：①在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成，存在（貯存)于突觸前神經(jīng)末梢，在中樞呈不均一分布。②在神經(jīng)受刺激時(shí)釋放，作用于突觸后膜上的特異性受體。③在效應(yīng)細(xì)胞引起特定的功能改變或電位變化后，一段時(shí)間內(nèi)迅速失活。④直接外加于突觸可引起與刺激神經(jīng)同樣效應(yīng)，并可被特異性拮抗劑所阻斷。

神經(jīng)調(diào)質(zhì)與神經(jīng)遞質(zhì)不同，在于前者不直接觸發(fā)所支配細(xì)胞的功能效應(yīng)，只是調(diào)制傳統(tǒng)遞質(zhì)的作用。其特征：①可為神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或其它分化細(xì)胞所釋放，對(duì)主遞質(zhì)起調(diào)制作用。本身不直接負(fù)責(zé)跨突觸信號(hào)傳遞或不直接引起效應(yīng)細(xì)胞的功能改變。②間接調(diào)制主遞質(zhì)在突觸前神經(jīng)末梢的釋放及其基礎(chǔ)活動(dòng)水平。③影響突觸后效應(yīng)細(xì)胞對(duì)遞質(zhì)的反應(yīng)性，對(duì)遞質(zhì)的效應(yīng)起調(diào)制作用。

目前將單胺、乙酰膽堿和氨基酸三類(lèi)一般認(rèn)為是神經(jīng)遞質(zhì)，而神經(jīng)肽則多認(rèn)為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。一些材料說(shuō)明，腦內(nèi)的一些神經(jīng)肽與傳遞遞質(zhì)共存，但由于中樞神經(jīng)細(xì)胞密集，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)前還很難用實(shí)驗(yàn)方法確定傳統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽在末梢共同釋放，更難以確切證明它們所引起的生理效應(yīng)并用藥理學(xué)方法加以驗(yàn)證，有的就統(tǒng)稱(chēng)神經(jīng)遞質(zhì)。

⒈神經(jīng)遞質(zhì)的分類(lèi)（表13-1)

表13-1　神經(jīng)遞質(zhì)的分類(lèi)

⒉某些中樞神經(jīng)遞質(zhì)的代謝及作用

⑴乙酰膽堿（Ach)：膽堿能神經(jīng)利用乙酰CoA和膽堿合成乙酰膽堿，其合成酶是膽堿乙�；�酶，該酶存在于突觸胞漿中，腦內(nèi)膽堿乙�；�酶濃度與Ach含量平行。合成的Ach約有一半貯存于囊泡，一半游離于胞漿中。神經(jīng)元興奮時(shí)，釋放Ach至突觸間隙，與突觸后膜受體結(jié)合發(fā)揮作用后，以極快的速度使突觸前膜和后膜上的乙酰膽堿酯酶（AchE)水解失活。Ach在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，其中紋狀體、下丘腦、杏仁核及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等含量較高，大腦皮質(zhì)和小腦皮質(zhì)則低。膽堿能受體分毒蕈堿受體（M型)和煙堿樣受體（N型)，Ach與前者關(guān)系密切，激活這一受體可引起兩種不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)的活動(dòng)，從而將其又分為兩種亞型，即M₁和M₂.M_１與細(xì)胞內(nèi)第二信使磷酸肌醇有關(guān)，M₂通過(guò)偶聯(lián)蛋白Gi與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)。Ach對(duì)各級(jí)中樞神經(jīng)的作用有：感覺(jué)功能，感覺(jué)特異投射系統(tǒng)的第二級(jí)、第三級(jí)神經(jīng)元很可能是膽堿能神經(jīng)元；運(yùn)動(dòng)功能，錐體外系運(yùn)動(dòng)中樞紋狀體中含M型膽堿能中間神經(jīng)元，此中間神經(jīng)元與人類(lèi)的僵住癥（強(qiáng)直性暈厥)和帕金森癥密切相關(guān)；學(xué)習(xí)、記憶與意識(shí)功能，海馬膽堿能系統(tǒng)的興奮是學(xué)習(xí)、記憶和意識(shí)的基礎(chǔ)，大腦皮層感覺(jué)區(qū)含M₁膽堿受體是清晰-睡眠周期活動(dòng)的密切相關(guān)部位，大劑量M膽堿拮抗劑東莨菪堿致人麻醉，抑制大腦皮層和海馬M膽堿功能，人意識(shí)消失，近期記憶力缺乏，相反膽堿能激動(dòng)劑具有增強(qiáng)學(xué)習(xí)與記憶的功能，Ach對(duì)行為、腦電、攝食、飲水、體溫及血壓調(diào)節(jié)均有一定的作用。

⑵去甲腎上腺素（NE)：NE能神經(jīng)元可利用酪氨酸為原料，經(jīng)酪氨酸羥化酶（TH)及多巴β-羥化酶（DβH)的作用生成NE。合成的NE在囊泡內(nèi)與ATP按4：1的比例結(jié)合而貯存，當(dāng)動(dòng)作電位到達(dá)末梢，囊泡中的NE、ATP、嗜鉻顆粒蛋白A及可溶性DβH一起排入突觸間隙。NE作用終止的主要方式是75％-95％釋放量被突觸前膜再攝取，另一小部位進(jìn)入血液，被非神經(jīng)組織攝取，經(jīng)MAO及兒茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT)作用而降解，外周組織中，NE代謝產(chǎn)物以3-甲氧-4-羥苯乙醇酸（VMA)為主，在CNS中，則以3-甲氧-4-羥苯乙二醇（MHPG)為主。NE能神經(jīng)元在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，其胞體主要集中分布于延髓和腦橋。中樞NE能受體分為α-受體和β-受體，α-受體可分為α₁和α₂兩型。NE具有中樞效應(yīng)，能維持腦電和行為的覺(jué)醒，NE能神經(jīng)元適當(dāng)興奮可產(chǎn)生興奮與欣快情緒，過(guò)度興奮則導(dǎo)致躁狂與攻擊行為。NE與精神活動(dòng)有關(guān)，利血平降壓可使NE耗竭而出現(xiàn)抑郁癥，NE類(lèi)似物可產(chǎn)生擬精神病的發(fā)作，情感性精神病人體液中NE及其代謝物可異常。NE還與體溫調(diào)節(jié)、攝食、記憶和血壓等調(diào)節(jié)有關(guān)。

⑶多巴胺（DA)：DA與NE合成基本相似，但DA的囊泡中不含DβH，腦內(nèi)DA的主要產(chǎn)物是高香草酸（HVA)。腦內(nèi)DA能神經(jīng)元胞體位于中腦和下丘腦。DA受體根據(jù)功能差別可分為兩個(gè)亞型：DA-1型受體，其活性與腺苷酸環(huán)化酶有關(guān)；DA-2型受體，DA受體阻斷劑對(duì)DA-2型受體具有較強(qiáng)的親和力，凡用于抗精神病的藥物及治療帕金森癥的麥角堿均通過(guò)DA-2型受體起作用。此外，突觸前神經(jīng)元胞體或樹(shù)突上還存在DA自身受體（DA-3型受體)，該受體能對(duì)同一個(gè)DA能神經(jīng)元釋放的DA產(chǎn)生反應(yīng)，反饋性調(diào)節(jié)DA能神經(jīng)元的活動(dòng)。

中樞神經(jīng)DA的作用表現(xiàn)多方面：錐體外系統(tǒng)的DA與軀體運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，是一切軀體運(yùn)動(dòng)的基本條件，用偽遞質(zhì)6-羥多巴胺注入動(dòng)物紋狀體內(nèi)可發(fā)生類(lèi)似于人類(lèi)的帕金森氏癥狀的震顫和強(qiáng)直癥狀；腦內(nèi)DA在影響機(jī)體的一般行為和精神情緒活動(dòng)上起著重要作用，將DA注入動(dòng)物腦室，可產(chǎn)生與人類(lèi)精神分裂癥相似的行為變化，服用DA前體左旋多巴，可改善抑郁癥，下丘腦的DA神經(jīng)元對(duì)垂體的內(nèi)分泌活動(dòng)，特別是對(duì)促性腺激素的分泌活動(dòng)具有控制作用。

⑷5-羥色氨酸（5-HT)：5-HT能神經(jīng)元以色氨酸為原料，在色氨酸羥化酶及5-羥色氨酸脫羧酶作用下合成5-HT。色氨酸羥化酶特異性較高，只存在于5-HT能神經(jīng)元中，且含量少，活性較低，是合成5-HT的限速因子。5-HT貯存于囊泡中，釋放后被再攝取及MAO降解而終止作用。5-HT主要經(jīng)MAO滅活生成5-羥吲哚乙酸（5-HIAA)，而在松果體內(nèi)，5-HT經(jīng)羥基吲哚氧位甲基移位酶（HIOMT)及芳香烴胺氮位甲基移位酶（AANMT)作用生成黑色緊張素（褪黑素)，后者能抑制垂體促性腺激素的分泌。5-HT能神經(jīng)元胞體位于低位腦干中線(xiàn)附近的中縫核。目前認(rèn)為腦內(nèi)有三種5-HT對(duì)大腦表現(xiàn)抑制性影響與睡眠有關(guān)，當(dāng)腦內(nèi)5-HT減少時(shí)則出現(xiàn)失眠。中樞5-HT有提高痛閾作用，具有鎮(zhèn)痛功能。腦內(nèi)5-HT與情緒和精神活動(dòng)有關(guān)，當(dāng)腦內(nèi)5-HT代謝失調(diào)，可導(dǎo)致智力障礙和精神癥狀，近年發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人腦脊液中存在5-甲氧色胺（5-MT)，當(dāng)給予大量蛋氨酸作為甲基供體，可加重精神分裂癥狀。急性青春型和其它急性興奮型精神病患者，其血液5-HT含量顯著低于健康人，5-HT水平低下者有自殺意念。這些表明5-HT有助于維持精神、情緒的穩(wěn)定，中樞5-HT功能不足是情緒紊亂的體質(zhì)因素。腦發(fā)育不全，智力愚鈍患者，血中5-HT含量較低，這可能由于苯丙氨酸過(guò)多，抑制色氨酸羥化酶，使5-HT合成減少所致。腦內(nèi)5-HT有抑制腎上腺激素分泌和黃體生成素的分泌，促進(jìn)催乳素的分泌，說(shuō)明5-HT與性激素、性行為有關(guān)。

⑸組胺（HA)：HA系氨基酸脫羧生成。主要分布于丘腦、乳頭體和視上核，腦內(nèi)合成的HA貯存于神經(jīng)元和肥大細(xì)胞內(nèi)。在肥大細(xì)胞內(nèi)組胺與肝素、堿性蛋白硫酸多糖形成復(fù)合物，此種形式的組胺更新緩慢，神經(jīng)元內(nèi)組胺更新較快。組胺主要在組胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶作用下生成甲基組胺，再經(jīng)MAO作用轉(zhuǎn)化為3-甲基咪唑乙酸。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中HA能神經(jīng)元集中在下丘腦、中腦、紋狀體及黑質(zhì)。腦內(nèi)HA受體分為H₁和H₂兩型，H₁型激動(dòng)時(shí)產(chǎn)生興奮效應(yīng)，H₂型激動(dòng)時(shí)則產(chǎn)生抑制效應(yīng)。此外還有H₃受體，很可能是神經(jīng)末梢的自身受體，抑制HA的釋放。直接向腦室注射HA，可出現(xiàn)血壓升高、心率加快、體溫下降及促進(jìn)抗利尿激素的分泌，外周H₁型受體興奮使支氣管、肺動(dòng)脈、小動(dòng)脈的平滑肌松弛，引起擴(kuò)張血管作用。保持錐體外系神經(jīng)功能的正常有賴(lài)于DA和Ach能神經(jīng)元及5-HT和HA能神經(jīng)元這兩個(gè)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，DA及5-HT能神經(jīng)元為抑制性神經(jīng)元，而Ach能及HA能神經(jīng)元為興奮性神經(jīng)元，兩體系失衡可引起錐體外系疾病，如帕金森癥。

⑹γ-氨基丁酸（GABA)：中樞GABA的合成部位在神經(jīng)末梢。谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶（GAD)作用生成GABA。GABA合成后與線(xiàn)粒體膜或突觸體膜結(jié)合而貯存。釋放的GABA經(jīng)再攝取而終止其作用，在GABA轉(zhuǎn)氨酶作用下脫氨基生成琥珀酸半醛，后者經(jīng)琥珀酸半醛脫氫酶作用生成琥珀酸，而進(jìn)入三羧酸循環(huán)被徹底氧化。GABA主要分布于腦灰質(zhì)內(nèi)，尤以黑質(zhì)、蒼白球含量最高。已知GABA受體有兩種亞型：GABA-A型受體，在小腦集中于顆粒細(xì)胞層，為突觸后膜上的受體；GABA-B型受體，主要集中于小腦膠質(zhì)細(xì)胞，為突觸前受體。GABA是中樞皮層的主要抑制性遞質(zhì)，對(duì)所有神經(jīng)元都呈抑制作用，睡眠時(shí)皮層釋放GABA增加。癲癇發(fā)作的強(qiáng)度與大腦皮層內(nèi)GABA含量降低程度一致，基底神經(jīng)節(jié)中GABA降低與帕金森綜合征及亨延頓舞蹈�。℉untington disease，HD)有關(guān)。GABA降低，使抑制性神經(jīng)沖動(dòng)不足，DA功能亢進(jìn)，可促發(fā)精神分裂癥。

⑺谷氨酸（Glu)：腦內(nèi)谷氨酸和天冬氨酸含量很高，對(duì)神經(jīng)元有極強(qiáng)的興奮作用，是興奮性遞質(zhì)。谷氨酸在脊髓中特異性分布，即背根高于腹根，而天冬氨酸腹根高于背根，故認(rèn)為谷氨酸是初級(jí)傳入纖維的興奮性遞質(zhì)，天冬氨酸是中間神經(jīng)元興奮性遞質(zhì)。腦內(nèi)存在一個(gè)神經(jīng)末梢與膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸循環(huán)輪回系統(tǒng)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)含有谷氨酰胺合成酶，它能將從突觸間隙攝取的谷氨酸轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺，后者可轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)末梢中，經(jīng)谷氨酰胺酶脫氨生成末梢內(nèi)的谷氨酸，在神經(jīng)興奮時(shí)釋放至突觸間隙起遞質(zhì)作用。谷氨酸受體以不同激動(dòng)劑來(lái)分，有海人藻酸受體（KA-受體)、使君子氨酸受體（QA-受體)及N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA-受體)。目前還有的提出谷氨酸的代謝性受體，為一種跨膜蛋白核成員，與G蛋白有關(guān)，這類(lèi)受體可激活磷脂酶C，產(chǎn)生肌醇三磷酸（IP₃)，使Ca²⁺從神經(jīng)胞內(nèi)鈣池流出，影響神經(jīng)元的興奮性。也有人認(rèn)為QA受體和KA受體的功能與動(dòng)物的定位、學(xué)習(xí)能力、嗅覺(jué)的學(xué)習(xí)有關(guān)。谷氨酸和天冬氨酸幾乎對(duì)所有的神經(jīng)元都有興奮作用，其特點(diǎn)是作用快、消失快。腦內(nèi)谷氨酸和谷氨酰胺的轉(zhuǎn)化是對(duì)NH₃的解毒作用。谷氨酸也能促進(jìn)腦組織合成乙酰膽堿、GSH及推動(dòng)腦內(nèi)糖的有氧氧化。興奮性氨基酸的代謝紊亂和在神經(jīng)組織中的積聚可通過(guò)興奮性作用引起腦組織損傷，尤其是谷氨酸的神經(jīng)毒性可能與人類(lèi)某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病如：早老性癡呆和亨延頓病中出現(xiàn)的神經(jīng)退化相關(guān)。谷氨酸是味精的主要成分，自60年代末報(bào)道有其神經(jīng)毒性作用以來(lái)，對(duì)食用味精是否安全的問(wèn)題一直存在爭(zhēng)論，某些外國(guó)人食用味精后出現(xiàn)某些異常反應(yīng)，從而在國(guó)外提出“中國(guó)餐館綜合征”的概念，爭(zhēng)論并未解決，仍待深入研究。

⑻內(nèi)啡肽和腦啡肽：內(nèi)啡肽早先稱(chēng)為內(nèi)原性鴉片樣物質(zhì)（EOLS)，現(xiàn)已知EOLS包括內(nèi)啡肽和腦啡肽，其受體與鴉片受體共存。內(nèi)啡肽主要存在于腦和垂體中，為大分子的嗎啡樣肽，有α-、β-、γ-和δ-內(nèi)啡肽四種，其中以α-和β-內(nèi)啡肽（前者為16肽，后者為31肽)較重要。β-內(nèi)啡肽與蛋氨酸腦啡肽共存于β-脂酸釋放激素（β-LPH)中。腦啡肽分為蛋氨酸腦啡肽（H-酪-甘-甘-苯丙-蛋-OH)與亮氨酸腦啡肽（H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH)，二者均為五肽神經(jīng)激素。腦內(nèi)存在單獨(dú)的內(nèi)啡肽途徑，在下丘腦和支配中腦與邊緣系統(tǒng)神經(jīng)軸索中一組細(xì)胞有β-內(nèi)啡肽系統(tǒng)。β-LPH、ACTH與β-內(nèi)啡肽存在于同一腦神經(jīng)元，鴉片黑素皮質(zhì)素原可能為這三種物質(zhì)的前體。腦啡肽對(duì)酶解不穩(wěn)定，N-末端極易水解掉一個(gè)酪氨酸而成為無(wú)活性4肽。β-內(nèi)啡肽較為穩(wěn)定。內(nèi)啡肽及其受體可以影響針刺止痛效應(yīng)，針刺使人腦脊液中內(nèi)啡肽含量增高，其增高的幅度與針刺鎮(zhèn)痛效果平行，α-內(nèi)啡肽有鎮(zhèn)定和輕度鎮(zhèn)痛作用，而β-內(nèi)啡肽卻具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，β-內(nèi)啡肽通過(guò)抑制多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)，引起運(yùn)動(dòng)減少，有資料報(bào)告，β-內(nèi)啡肽直接刺激腦內(nèi)DNA的合成，與腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成有關(guān)。此外，內(nèi)啡肽還可促進(jìn)垂體前葉分泌催乳素和生長(zhǎng)激素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用。β-內(nèi)啡肽與精神分裂癥有關(guān)，在腦內(nèi)β-內(nèi)啡肽可直接降解為α-內(nèi)啡肽（α-E)及γ-內(nèi)啡肽（γ-E)，γ-E可再降解成α-E。γ-E和α-E分別在降解酶作用下生成有精神安定特性的N-端脫酪氨γ-內(nèi)啡肽（DTγE)片段及有精神刺激特性的脫酪氨酸α-內(nèi)啡肽（DTαE)，當(dāng)腦內(nèi)DTγE及DTαE生成缺陷，而α-、β-內(nèi)啡肽過(guò)多可致精神分裂。腦啡肽神經(jīng)元分布廣泛，其末梢主要分布于杏仁核、丘腦背內(nèi)側(cè)核、腦室及導(dǎo)水管周?chē)�灰質(zhì)和脊髓背角等部位，與鴉片受體分布相關(guān)性大，腦啡肽在腦內(nèi)起抑制性遞質(zhì)作用，具有鎮(zhèn)痛作用，但不及β-內(nèi)啡肽強(qiáng)。腦啡肽參與動(dòng)物自我刺激和獎(jiǎng)賞功能，并與學(xué)習(xí)、記憶行為有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，β-內(nèi)啡肽和腦啡肽能作用于從活體到體外的一系列免疫過(guò)程，包括有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖、自然殺傷細(xì)胞活性、化學(xué)趨化作用以及T細(xì)胞釋放淋巴因子的過(guò)程。

強(qiáng)啡肽（Dynorphins，DyN)為內(nèi)源性嗎啡的第三族，由前體－前強(qiáng)啡肽轉(zhuǎn)化而來(lái)。強(qiáng)啡肽為鴉片樣受體族中KaPa亞型受體強(qiáng)有力選擇激動(dòng)劑，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部位，以垂體神經(jīng)下丘腦最高。其生理功能主要與神經(jīng)分泌調(diào)節(jié)有關(guān)，例如：對(duì)傷害刺激沖動(dòng)的調(diào)控、觸覺(jué)、滲透壓及化學(xué)感受的調(diào)控等有關(guān)。

⑼P物質(zhì)（SP)：P物質(zhì)由11個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，分子量1340，耐熱、抗酸，可被多種蛋白水解酶裂解而失活。人腦以黑質(zhì)、丘腦下部和松果體內(nèi)含P物質(zhì)最高。主要集中于神經(jīng)末梢的突觸體內(nèi)。P物質(zhì)是傳入纖維末梢釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它又具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用可被鴉片拮抗劑納洛酮所阻斷，因而有人據(jù)此把它歸入內(nèi)源性鴉片肽的一種。P物質(zhì)在中樞對(duì)去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維具有興奮作用，在外周可促進(jìn)NE的釋放。P物質(zhì)可提高腦內(nèi)多巴胺的更新率，降低多巴胺水平，它與5-HT共存于一個(gè)神經(jīng)元，降低中樞5-HT的更新率。P物質(zhì)在某些神經(jīng)元內(nèi)與乙酰膽堿共存，在受體水平兩者互相拮抗。

⑽前列腺素（PG)：PG是腦內(nèi)一種內(nèi)源性活性物質(zhì)，對(duì)神經(jīng)元的體液介導(dǎo)或刺激調(diào)控具有獨(dú)特的作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有一系列結(jié)構(gòu)相似的化合物，推測(cè)為其一大類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)激素。CNS內(nèi)磷酯在磷酯酶作用下生成花生四烯酸，后者經(jīng)PG合成酶催化生成RG。其特點(diǎn)是在需要發(fā)生生理效應(yīng)時(shí)才合成，在局部釋放及局部產(chǎn)生生物學(xué)作用，故貯存不多，主要含于突觸體部分，腦內(nèi)以PGF_2a最多，其次是PGE₂、PGE₁、PGE_1a和PGD₂等，它們主要存在于大腦皮質(zhì)、小腦和下丘腦等部位。PG類(lèi)分解主要在PG－△¹³還原酶作用下分解成活性極低或無(wú)活性產(chǎn)物，為6-酮-PGF_1a，隨尿排出。腦內(nèi)PGE₁有明顯的致熱效應(yīng)，細(xì)菌性致熱原或內(nèi)毒素產(chǎn)生發(fā)熱是通過(guò)PG生成而實(shí)現(xiàn)，PGE（E₁、E₂及E₃)對(duì)動(dòng)物有鎮(zhèn)靜作用，以7-20μg/kgPG注入腦室，可使動(dòng)物昏睡與木僵狀態(tài)，少量皮下注射僅有輕微安定作用。PGF₂可促進(jìn)NE、DA的釋放，PGD₂抑制黃體生成素釋放，誘導(dǎo)垂體5-HT生成與更新。PGE可抑制攝食，此外，PG類(lèi)對(duì)腦血循環(huán)也有影響。

⑾一氧化氮（NO)：最近研究表明，NO很可能是一種內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)，是細(xì)胞間信息交流的載體，它具有廣泛的生理功能。體內(nèi)精氨酸在NO合成酶（NOS)作用下生成NO和胍氨酸。生成的NO與含鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的血紅素基團(tuán)結(jié)合，形成NO-血紅素-鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶復(fù)合體，此為鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活化形式，從而使細(xì)胞內(nèi)cGMP水平升高，發(fā)揮生理功能。神經(jīng)元中的NO是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的信使物質(zhì)，可能與腦細(xì)胞的發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程、垂體后葉分泌加壓素和催產(chǎn)素，以及保護(hù)腦細(xì)胞避免毒物的攻擊與腦缺血調(diào)整腦血循環(huán)等方面有關(guān)。故認(rèn)為腦內(nèi)NO的生成與分解與神經(jīng)精神活動(dòng)有關(guān)，其代謝異常會(huì)影響精神狀態(tài)。有關(guān)更多的資料還待深入研究。

三、精神病的生物化學(xué)基礎(chǔ)

（一)神經(jīng)生化是精神生化的重要基礎(chǔ)

本世紀(jì)70年代以來(lái)，神經(jīng)生物學(xué)研究的重大突破，尤其是對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究，如：胺類(lèi)遞質(zhì)的神經(jīng)元通路、中樞遞質(zhì)的合成與降解、分子水平上的代謝調(diào)控機(jī)制、遞質(zhì)受體的結(jié)構(gòu)與功能都漸漸比較清晰。cAMP與cGMP應(yīng)用于解釋中樞興奮、信息媒介的傳播機(jī)制方面，對(duì)于認(rèn)識(shí)神經(jīng)沖動(dòng)的興奮與抑制過(guò)程起到重要作用。80年代，對(duì)神經(jīng)元膜系統(tǒng)上的肌醇磷酸酯的生化轉(zhuǎn)變與信息傳遞相互聯(lián)系的研究，把神經(jīng)元的分子生物學(xué)研究推向新的臺(tái)階。現(xiàn)已清楚cAMP、cGMP及鈣離子等神經(jīng)遞質(zhì)和某些肽類(lèi)激素的第二信使和第三信使，在神經(jīng)遞質(zhì)受體、神經(jīng)系統(tǒng)膜結(jié)構(gòu)的變化中所起的作用。80年代末，由于基因工程應(yīng)用于神經(jīng)生物學(xué)及精神病遺傳的研究中，從DNA分子水平明確了一些重要的先天性遺傳性神經(jīng)、精神病遺傳缺陷的關(guān)鍵。像采用重組DNA技術(shù)，發(fā)現(xiàn)亨延頓舞蹈病的致病基因位于第4號(hào)染色體上；利用限制性片段長(zhǎng)度的多態(tài)性（RFLP)的DNA片段發(fā)現(xiàn)雙相（躁狂與抑郁)情感性障礙的致病基因位于第11號(hào)染色體短臂末端；近年報(bào)告老年性癡呆（阿爾采默病，Alzheimer disease，AD)的病理基因位于21號(hào)染色體上臂的q21區(qū)；自毀容貌綜合征的病因，次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT)缺陷神經(jīng)、精神活動(dòng)的規(guī)律從分子水平的研究也取得巨大www.med126.com進(jìn)步。例如：研究動(dòng)物學(xué)習(xí)與記憶的分子學(xué)基礎(chǔ)，提出記憶過(guò)程、短時(shí)記憶（幾分鐘到幾小時(shí)記憶)是通過(guò)對(duì)腦內(nèi)原有與記憶有關(guān)的蛋白質(zhì)共價(jià)修飾完成，其中涉及蛋白激酶、遞質(zhì)釋放、Ca²⁺、cAMP等。而長(zhǎng)時(shí)記憶則有賴(lài)于腦內(nèi)合成新蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)合成建立在短時(shí)記憶基礎(chǔ)上，產(chǎn)生修飾調(diào)節(jié)物，后者激活有關(guān)基因，合成新的與記憶及聯(lián)想有關(guān)的蛋白質(zhì)，人類(lèi)這種高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)與精神活動(dòng)密切相關(guān)。由于對(duì)人的思維活動(dòng)、記憶與學(xué)習(xí)、睡眠與覺(jué)醒化學(xué)本質(zhì)的研究，人們才能對(duì)精神病人發(fā)生的遺忘、幻視、幻聽(tīng)，譫妄、偏執(zhí)、狂暴及抑郁等癥狀，甚至某些行為心理的變態(tài)發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)有較深入的理解，從而正確區(qū)分精神病的類(lèi)型，對(duì)治療與預(yù)防都有積極的意義。

（二)神經(jīng)內(nèi)分泌與精神病

內(nèi)分泌激素，尤其是神經(jīng)內(nèi)分泌的研究極大的豐富與充實(shí)了精神生物化學(xué)的內(nèi)容。精神病，廣義是指那些心理功能異常而本質(zhì)上又與正常人不同的人，這些人喪失了與現(xiàn)實(shí)接觸的能力，出現(xiàn)幻覺(jué)、幻視及幻聽(tīng)等癥狀，即在并無(wú)外界刺激的情況下，產(chǎn)生猶如真實(shí)身臨其境的感受，對(duì)不符合實(shí)際的問(wèn)題卻堅(jiān)信不移，產(chǎn)生妄想，并作出異常反應(yīng)，行為異端，這就是精神病的特點(diǎn)。

器質(zhì)性和功能性精神病之間的區(qū)別，在于前者有肯定的腦結(jié)構(gòu)性變化的疾病，或具有足以引起精神功能障礙的代謝性疾病（如肝或腎疾病)。器質(zhì)性精神病患者的智力、獲取、儲(chǔ)存新信息的能力均受到嚴(yán)重的損害，疾呆是由于腦結(jié)構(gòu)的改變引起，而精神錯(cuò)亂常繼發(fā)于腦外其他代謝障礙，多屬可逆、功能性精神病常保持有智力、獲取及偵破新信息的能力，據(jù)此推測(cè)，功能性精神病的障礙是特定的神經(jīng)系統(tǒng)的特有化學(xué)抑制障礙，例如：對(duì)Cush-ing病和Addison病的研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA)軸功能異�？赡芘c原發(fā)性情感障礙的發(fā)病有關(guān)，并成為該病的特征，50％的Cushing病患者有情感障礙，10％伴有精神病或自殺、認(rèn)知障礙。常見(jiàn)知覺(jué)障礙與皮質(zhì)醇濃度相關(guān)，當(dāng)皮質(zhì)醇水平下降后情緒和精神癥狀戲劇性地恢復(fù)正常。Addison病常有情感淡漠、社會(huì)性退縮、睡眠障礙、注意障礙和疲勞，用糖皮質(zhì)醇治療可改善上述癥狀。甲狀腺功能亢進(jìn)病人，70％表現(xiàn)為焦慮不安、識(shí)別能力衰退，而甲狀腺功能低下的出現(xiàn)呆小癥，并存在精神與智力障礙。膽囊收縮素（CCK)在大腦皮層、邊緣系統(tǒng)和下丘腦濃度很高，參與行為的調(diào)節(jié)，抑制食物的攝取，引起飽脹感和緩解疼痛，有人報(bào)告精神分裂癥病人CSF中CCK的含量降低，而抗精神病藥物有CCK類(lèi)似的作用。上述研究說(shuō)明內(nèi)分泌疾病與精神病發(fā)生率之間有顯著相關(guān)性，從而檢查患者血液、尿液及CSF內(nèi)各種內(nèi)分泌激素的改變?yōu)樵\斷提供信息。

從70年代起精神病醫(yī)師就認(rèn)識(shí)到免疫系統(tǒng)從易感素質(zhì)和發(fā)病誘因兩方面對(duì)精神病發(fā)生起中介作用。神經(jīng)內(nèi)分泌因素是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，參與心理變化，而對(duì)精神病的發(fā)生產(chǎn)生影響。如：動(dòng)物在擁擠、固定制動(dòng)、噪音及面臨更兇惡的天敵動(dòng)物面前，能促發(fā)機(jī)體對(duì)那些免疫系統(tǒng)影響的疾病易感性。現(xiàn)已知重型精神病有免疫功能的異常，情感障礙、精神分裂癥、酒中毒、Alzheimer病、孤獨(dú)癥等。

（三)精神藥物與精神病

精神病的生物化學(xué)概念始于20世紀(jì)50-60年代，主要是蘿芙木生物堿、蛇根堿，用于治療高血壓病時(shí)產(chǎn)生一些副作用而提出。蘿芙木具有降壓作用，1954年Wikins發(fā)現(xiàn)其降壓有效成分為利血平，在治療高血壓病人中，可發(fā)生嚴(yán)重的抑郁性疾病。人工合成的利血平類(lèi)似物－四苯嗪也使人出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁，后經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，利血平及四苯嗪可導(dǎo)致動(dòng)物鎮(zhèn)靜與退縮狀態(tài)，據(jù)此有人提出利血平和四苯嗪導(dǎo)致的抑郁可能與腦內(nèi)單胺遞質(zhì)耗竭有關(guān)的理論。支持該理論的實(shí)驗(yàn)有：?jiǎn)伟费趸�酶抑制劑，異煙酰異丙肼能提高�?dòng)物腦內(nèi)NE及5-HT濃度，大白鼠預(yù)先服用此藥后，再給予利血平則不發(fā)生通常出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜和退縮狀態(tài)，而呈現(xiàn)興奮反應(yīng)。由于異煙酰異丙肼減慢單胺類(lèi)物質(zhì)的降解，腦內(nèi)單胺類(lèi)物質(zhì)水平增高所致，因而異煙酰異丙肼為一種有效抗郁藥。

1958年Connell等報(bào)告苯異丙胺慢性濫用者，發(fā)生與急性偏執(zhí)型精神分裂癥表現(xiàn)極為相似的精神癥狀，其證據(jù)有：苯異丙胺對(duì)低級(jí)哺乳動(dòng)物引起嗅、舔、啃的刻板行為綜合征，在高等哺乳動(dòng)物這種綜合征更為復(fù)雜，可出現(xiàn)各種先天性遺傳的和后天獲得的行為異常，這與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺釋放有關(guān)；一些擬交感神經(jīng)胺，如：甲基苯異丙胺、苯甲噁嗪、利他靈及麻黃堿等都能引起與苯異丙胺所致的相似精神癥狀；妄想型癥狀可迅速發(fā)展成特發(fā)性精神分裂癥出現(xiàn)的特有癥狀。這些都支持多巴胺學(xué)說(shuō)。

精神藥物及精神理學(xué)的研究，有力地促進(jìn)了精神病生物化學(xué)的研究，在臨床上，檢查各種類(lèi)型精神病人的尿液、血液和腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物濃度，尋找其異常代謝環(huán)節(jié)。同時(shí)，開(kāi)發(fā)與研制出各種提高或降低腦內(nèi)NE、DA及5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)濃度的藥物，改善病人的精神癥狀，此過(guò)程中也為精神生物化學(xué)進(jìn)一步發(fā)展提供了豐富的資料。