病理學(xué):第一節(jié)　遺傳病

遣傳性疾病通常具有垂直傳遞的特征，可由親代傳至后代。有時(shí)突變發(fā)生在配子形成（gametogenesis)時(shí)期，因此父母雙方都沒有這類缺陷，這類患者成為起始性突變者，可能成為后代子孫患病的祖先。有些基因突變或染色體畸變是致死性的或明顯降低生殖力，以致這種缺陷不能傳遞。多基因型傳遞的遺傳疾病，可能經(jīng)長(zhǎng)期一再地與正常個(gè)體婚配，而沖淡突變基因甚至消失。遺傳性疾病常具有先天性、終生性和家族性的特點(diǎn)。但先天性疾病并不都是遺傳病，在胎兒發(fā)育過程中，由于環(huán)境因素或母體條件的影響，可出現(xiàn)非遺傳性先天性疾病。遺傳性疾病也常表現(xiàn)為晚發(fā)，一些致病基因的作用僅在個(gè)體發(fā)育達(dá)到一定年齡后才表現(xiàn)出來。尤其是那些由遺傳基因和環(huán)境條件兩種因素支配著表現(xiàn)型的遺傳性疾病。因此，晚發(fā)的疾病仍可以是遺傳性疾病。遺傳性疾病�？杀憩F(xiàn)為家族性，這是因?yàn)橥�一家系中的成員可共同具有某一致病基因，但同一家系的成員也處于相似的生活條件和環(huán)境中，由相似環(huán)境條件所引起的非遺傳性疾病，有時(shí)也具有家族性。一些遺傳性疾�。�隱性遺傳病)僅在基因型為純合子狀態(tài)下才表現(xiàn)出來，因而發(fā)病的概率小，相似于散發(fā)性疾病。

作為遺傳病的發(fā)病基礎(chǔ)，近年來的認(rèn)識(shí)越加深入。已往知之較多的是染色體畸變，畸變處出現(xiàn)染色體遺傳物質(zhì)的得失、斷裂或位置改變而使機(jī)體出現(xiàn)病狀。另一方面是基因突變，是編碼基因的堿基序列發(fā)生變化，隨之表達(dá)和表達(dá)產(chǎn)物異常。這種基因突變引起的疾病，隨該基因所在染色體連鎖、交換，按孟德爾的自由組合及分離律傳遞給下一代，稱為孟德爾式遺傳病。人類線粒體DNA是細(xì)胞核外DNA，它的DNA突變也可致線粒體功能異常出現(xiàn)疾病，總稱線粒體遺傳病。線粒體遺傳病是由卵細(xì)胞胞漿內(nèi)突變的線粒體DNA傳遞給下一代的。因此表現(xiàn)為母系遺傳。家系中可見男女均可患病，但男患者后代再無患者。近年來人類基因研究發(fā)現(xiàn)，父源和母源染色體上的某些基因不能互相替代�；�因由父方傳給子女和由母方傳遞給子女時(shí)，常有不同的表現(xiàn)。這是由于基因在生殖細(xì)胞（精子和卵子)分化過程中受到不同的修飾。這種現(xiàn)象稱為遺傳印記（genetic mprinting)。目前認(rèn)為遺傳印記的分子機(jī)制主要是DNA的甲基化。已知甲基化可以抑制基因的表達(dá)。一些基因在精子和卵子的甲基化狀態(tài)不同，因此使該基因的表達(dá)況有所不同。高度甲基化的被印記的基因可以不表達(dá)或表達(dá)程度很低，因而可影響到疾病的發(fā)生、外顯率、表現(xiàn)度，甚至遺傳方式。存在這種基因外的修飾現(xiàn)象，也可以解釋何以來自父方和母方的某些基因不能互相替代，也可以說明一些孟德爾單基因遺傳病卻表現(xiàn)出非孟德爾遺傳方式。這是又被遺傳印記修飾、改變的結(jié)果。在遺傳病基因研究上，還發(fā)現(xiàn)了一類疾病存在有三聯(lián)序列的高度重復(fù)現(xiàn)象。這類疾病有脊髓延髓肌萎縮（Kennedy病，CAG三聯(lián)體重復(fù))、脆性X綜合征（CGG三聯(lián)體重復(fù))、強(qiáng)直性肌萎縮（GCT三聯(lián)體重復(fù))。在脆性X綜合征的CGG重復(fù)序列研究中，發(fā)現(xiàn)正常人CGG序列重復(fù)6～54次，峰值為29，且各種族間無顯著差異。正常男性傳遞者和女性攜帶者此序列的重復(fù)次數(shù)可分別增加到82次及83～90次，這種狀態(tài)可認(rèn)為屬前突變。女性攜帶者在傳遞給下代男性患者而發(fā)病時(shí)，男性患者的CGG重復(fù)次數(shù)可高達(dá)250～4000次。這種三聯(lián)體重復(fù)序列逐漸增加的突變形式，稱為不穩(wěn)定動(dòng)態(tài)突變。由于這種不穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)突變致使一些疾病發(fā)生。除上述所舉三種疾病外，1993年3月又報(bào)道了Huntington舞蹈病，也是CAG三聯(lián)體重復(fù)，但部位在基因前半部與延髓脊髓肌萎縮在后半部不同。遺傳病的研究是當(dāng)代學(xué)術(shù)進(jìn)展最快的領(lǐng)域之一，對(duì)其發(fā)病基礎(chǔ)的知識(shí)日益豐富。

一、染色體病

染色體病是由于染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常而發(fā)生的疾病。染色體數(shù)目異常比結(jié)構(gòu)異常更為常見。

1．?dāng)?shù)目性染色體畸變 染色體的數(shù)目異�？杀憩F(xiàn)為非整倍體（aneuploid)，即其數(shù)目并非單倍體（haploid)的整倍數(shù)，在數(shù)目上出現(xiàn)多或少于整倍體，如45或47條染色體。還可表現(xiàn)為多倍體（polyploid)，即染色體數(shù)目整倍多于單倍體，如三倍體（triploid)69條，四倍體（tetraploid)92條。常見的非整倍體患者是某對(duì)染色體不是2條而出現(xiàn)3條，稱為三體綜合征（trisomic syndrome)。如果某對(duì)染色體缺少1條，則稱為單體綜合征（monosomic syndrome)。多倍體患者很少見，可見于腫瘤細(xì)胞和流產(chǎn)胎兒。

染色體數(shù)目異常幾乎全是減數(shù)分裂不分離（non disjunction)或分裂后期遲延(anaphase lag)的結(jié)果。在第一或第二次減數(shù)分裂時(shí)期，由于兩條同源染色體未能分開，而造成子代細(xì)胞染色體數(shù)目或多或少。

2．結(jié)構(gòu)性染色體畸變 這種畸變是在細(xì)胞分裂過程中曾有染色體斷裂所致。常見的結(jié)構(gòu)異常有缺失、環(huán)狀染色體、易位、重復(fù)、倒位和等臂染色體（圖6－1)。

（1)缺失：指染色體丟失一段。即染色體一處斷裂，其無著絲粒的一端常丟失，成為末端缺失；染色體兩處斷裂，可造成中間段的丟失，為中間缺失。由于遺傳基因隨染色體斷片而丟失，可造成該個(gè)體患嚴(yán)重的多發(fā)缺陷。

（2)環(huán)狀染色體：一條染色體的兩端發(fā)生斷裂，兩側(cè)末端片段丟失，斷端相互連接形成環(huán)狀染色體。

（3)易位：當(dāng)兩條非同源染色體同時(shí)發(fā)生斷裂時(shí)，斷落片段由一條染色體移至另一條染色體的斷端上，形成易位染色體。易位可以是平衡性的，也可以是不平衡性的。在易位發(fā)生過程中，可造成染色體的點(diǎn)缺失，基因斷裂損傷或位置效應(yīng)，由此產(chǎn)生表型異常，此種稱為不平衡易位（unbalanced translocation)。沒有遺傳物質(zhì)的得失者，表型正常，稱為平衡性易位（balanced translocation)。這兩種易位很難從常規(guī)染色體檢查中區(qū)分。

（4)重復(fù)：是指一條染色體的斷片移至同源染色體的相應(yīng)部位上，造成該同源染色體此段重復(fù)。

（5)倒位；是指一條染色體兩處斷裂，中間的片段倒轉(zhuǎn)180°后，再與兩斷端連接起來，形成倒位，這種倒位可以發(fā)生在兩臂間，也可發(fā)生在臂內(nèi)。

（6)等臂染色體：是著絲粒分裂異常所致。正常應(yīng)是縱裂分開，如果橫裂分開，短臂與短臂，或長(zhǎng)臂與長(zhǎng)臂相接，各形成等臂染色體。

圖6－1 人類染色體幾種結(jié)構(gòu)畸變的模式圖

由上可見，染色體斷裂是結(jié)構(gòu)重排、結(jié)構(gòu)異常的重要前提。沒有先發(fā)生斷裂，就沒有結(jié)構(gòu)的異常。斷裂本是常見的生理現(xiàn)象，減數(shù)分裂或有絲分裂中均可發(fā)生。用姊妹染色單體交換檢查方法可查出。盡管斷裂經(jīng)常發(fā)生，但顯然大部分?jǐn)嗔芽伞白杂�”。而不引起可查覺的染色體結(jié)構(gòu)變化。因此，斷裂后所致染色體的結(jié)構(gòu)畸變的具體原因和機(jī)制尚不很清楚。但已了解到有一些因素可引起斷裂增加，如射線照射、病毒感染、藥物和環(huán)境因素等。幾種稱為染色體斷裂綜合征（chromosome breakage syndrome)的疾病，如毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥（ataxia teleangiectatica)、Bloom綜合征、著色性干皮癥（xeroderma pigmentosa)和Fanconi貧血等，病人的染色體裂隙和斷裂發(fā)生率增高。

3．幾種染色體病舉例

（1)Down綜合征：是最常見的常染色體病，其染色體異常在21三體，主要核型為三體型，少數(shù)為易位型或嵌合型。表型特征有智力低下、伸舌、鼻梁低平、眼裂上斜、小耳、小頜、枕平、內(nèi)眥敖皮、頸短及肌張力減低等，常伴有先天性心臟發(fā)育缺陷�；颊呒毙粤馨托院土＜�(xì)胞性白血病的發(fā)生率增高。發(fā)病率隨母齡增長(zhǎng)而增高（圖6－2)。

圖6－2 21三體核型與正常核型比較

上圖 21三體（Down)綜合征下圖 正常核型

（2)Edwards綜合征：染色體異常為18三體。表型特征有智力低下、小頭、前額窄、枕部突、小頜且張口范圍小，腭弓高窄、低位耳、腎畸形（圖6－3)、肌張力增高及手緊握等（圖6－4)。

圖6－3 18三體（Edwards)綜合征的畸形腎

圖示馬蹄狀融合腎及額外輸尿管

圖6-4�。‥dwards)綜合征的肌張力增高

圖示手緊握及特殊拳方式

（3)Patau綜合征：染色體異常為13三體。表型特征中有中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷，呈前腦無裂畸形（holoprosencephaly)（圖6－5)。前額小呈斜坡樣，頭皮后頂部常有缺損。視網(wǎng)膜發(fā)育不良，切片鏡下觀察可見菊形團(tuán)形成。嚴(yán)重智力低下，唇裂及腭裂、多指等。中性粒細(xì)胞核上有過多的突起。

圖6－5 13三體（Patau)綜合征腦畸形

圖示前腦無裂

（4)貓叫綜合征（cri du chat syndrome)：染色體異常為5號(hào)染色體短臂部分或全部缺失。表型特征有：嬰兒時(shí)期哭聲似貓叫，因而得名，可有喉器小和會(huì)厭小等喉部發(fā)育異常。嚴(yán)重智力低下，小頭、圓形臉、眼距寬、眼裂下斜、耳位低、內(nèi)眥贅皮等。

（5)Turner綜合征：這是唯一已知的性染色體單體�。╯ex chromosome　monosomy)。也稱先天性卵巢發(fā)育不全癥。典型核型是45,X。表型特征有：身材矮小，頸蹼及指、趾背部浮腫，為胎兒期淋巴水腫的殘跡。后發(fā)際低、盾狀胸、肘外翻，卵巢發(fā)育不全、原發(fā)閉經(jīng)，性器官幼稚型（圖6－6)。

圖6－6 Turner綜合征的一種核型 46,X,r(X)

由于一條X染色體呈環(huán)形，末端片段有丟失，影響卵巢發(fā)育

（6)Klinefelter綜合征：又稱先天性睪丸發(fā)育不全癥。典型的核型是47,XXY。表型特征有睪丸發(fā)育不全。身材修長(zhǎng)，乃足跟至趾骨間的距離增長(zhǎng)所致。男子乳腺發(fā)育、陰毛呈女性型分布，陰莖及睪丸均小。嚴(yán)重者伴有智力遲鈍、隱睪及尿道下裂等（圖6－7)。

圖6－7 Klinefelter綜合征的核型47,XXY

由于增加一條X染色體，影響睪丸發(fā)育

染色體核型分析時(shí)，有時(shí)可見到一個(gè)患者有兩種不同的核型。如果這兩種不同核型的細(xì)胞起源于單一合子（zygote)，則這種由兩種或兩種以上細(xì)胞組成的個(gè)體稱為嵌合體（mosaicism)。起源于一個(gè)以上的合子時(shí)，稱為異源嵌合體（chimera)。如Klinefelter綜合征�？梢�46,XX/47,XXX/48,XXXY等嵌合體。Dwn綜合征也可見46,XY(XX)/47,XY(XX),+21的嵌合體。異常核型細(xì)胞所占比例少者癥狀較輕。

二、單基因遺傳病

起源于單一（對(duì))基因的突變。單基因遺傳病的傳遞方式是按孟德爾法則（Mendelian law)傳至后代的。新突變所致的患者可無家族史。目前已知的單基因遺傳病有3000余種。根據(jù)突變基因所在jfsoft.net.cn的位點(diǎn)和性狀的不同，而區(qū)分為下列不同類型。

1．致病基因可以是生殖細(xì)胞發(fā)生突變而新產(chǎn)生，也可以是由雙親任何一方遺傳而來的。此種患者的子女發(fā)病的概率相同，均為1/2。此種患者的異常性狀表達(dá)程度可不盡相同。在某些情況下，顯性基因性狀表達(dá)極其輕微，甚至臨床不能查出，這種情況稱為失顯（non penetrance)。由于外顯不完全，在家系分析時(shí)可見到中間一代人未患病的隔代遺傳系譜，這種現(xiàn)象又稱不規(guī)則外顯（irreqular dominance)。還有一些常染色體顯性遺傳病，在病情表現(xiàn)上可有明顯的輕重差異，純合子患者病情嚴(yán)重jfsoft.net.cn/zhicheng/，雜合子患者病情輕，這種情況稱不完全外顯（incomplete dominance)。常染色體顯性遺傳病常見者有Marfan綜合征、Ehlers－Danlos綜合征、先天性軟骨發(fā)育不全、多囊腎、結(jié)節(jié)性硬化、Huntington舞蹈病、家族性高膽固醇血癥、神經(jīng)纖維瘤病、腸息肉病以及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等。

2．常染色體隱性遺傳病（autosomal recessive disorder)致病基因在常染色體上，基因性狀是隱性的，即只有純合子時(shí)才顯示病狀。此種遺傳病父母雙方均為致病基因攜帶者，故多見于近親婚配者的子女。子代有1/4的概率患病，子女患病概率均等。許多遺傳代謝異常的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。按照“一個(gè)基因、一個(gè)酶”（one gene one enzyme)或“一個(gè)順反子、一個(gè)多肽”（one　cistron one polypeptide)的概念，這些遺傳代謝病的酶或蛋白分子的異常,來自各自編碼基因的異常。常見的常染色體隱性遺傳病有溶酶體貯積癥，如糖原貯積癥、脂質(zhì)貯積癥、粘多糖貯積癥；合成酶的缺陷如血γ球蛋白缺乏癥、白化病；苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃?/a>（Wilson病)及半乳糖血癥等。

3．性連鎖遺傳病（sex-linked disorder)以隱性遺傳病為多見。致病基因在X染色體上，性狀是隱性的，女性大多只是攜帶者，這類女性攜帶者與正常男性婚配，子代中的男性有1/2是概率患病，女性不發(fā)病，但有1/2的概率是攜帶者。男性患者與正常女性婚配，子代中男性正常，女性都是攜帶者。因此X連鎖隱性遺傳在患病系中常表現(xiàn)為女性攜帶，男性患病。男性的致病基因只能隨著X染色體傳給女兒，不能傳給兒子，稱為交叉遺傳。這類常見的疾病有血友病A、假性肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良)，紅綠色盲等。其中紅綠色盲如女性攜帶者和男性患者婚配，子代中的男性有1/2的概率患病，而女性可有1/2的概率患病及1/2概率為攜帶者。

X連鎖顯性遺傳病病種較少，有抗維生素D性佝僂病等。這類病女性發(fā)病率高，這是由于女性有兩條X染色體，獲得這一顯性致病基因的概率高之故，但病情較男性輕。男性患者病情重，他的全部女兒都將患病。

Y連鎖遺傳病的特點(diǎn)是男性傳遞給兒子，女性不發(fā)病。因Y染色體上主要有男性決定因子方面的基因，其他基因很少，故Y連鎖遺傳病極少見。

三、多基因遺傳病

人類許多生理特征如身高、體重、血壓和膚色深淺，毛發(fā)疏密等，是受多項(xiàng)基因決定的。多基因遺傳病是由兩對(duì)以上微效基因共同作用造成的，無顯性和隱性之分。每對(duì)基因作用較小，但有積累效應(yīng)。在發(fā)病時(shí)還常受環(huán)境因素的影響，故也稱多因子遺傳（multifactorial inheritance)。這類疾病中遺傳因素所起的作用程度不同，按其程度大小以百分率（％)來表示，稱為遺傳度。環(huán)境因素影響越大，遺傳度越低。唇裂、腭裂、高血壓、糖尿病、躁狂抑郁癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及先天性心臟病等，均有多基因遺傳基礎(chǔ)，并各自有其遺傳度。

要確定某一疾病為多基因遺傳病，是比較困難的，首先要除外染色體病和單基因遺傳病，還要進(jìn)行較為周密的家系調(diào)查。