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本草求真:【轉(zhuǎn)】近二十年“十九畏”實驗研究進展 彭惠珍

【轉(zhuǎn)】近二十年“十九畏”實驗研究進展  彭惠珍
    “十九畏”雖為著名的藥性理論課題,但其實驗研究在近二十年中才取得一定進展,二十世紀(jì)八十年代以前僅見四川省江油縣農(nóng)林局所做的獸醫(yī)界研究。近二十年的實驗研究中,毒性問題是主要著眼點,其次是對藥理、化學(xué)成分的研究。
    從不同的研究類型來看,“十九畏”的實驗研究可以歸納為四種:
    a.多個藥組研究,即對“十九畏”的九組藥物分別進行實驗,并做出總結(jié)性概括,如云南中醫(yī)學(xué)院中藥系蕭慶慈[1]等人對“十九畏”做過比較系統(tǒng)的藥理、藥化實驗研究。
    b.單個藥組研究,即選“十九畏”中的某組藥物進行專項的研究,如郭國華[2]等人所做的人參配伍靈脂的小鼠急性毒性試驗。
    c.獸醫(yī)界所作的研究,如四川省江油縣農(nóng)林局[3]通過26頭動物所做的相畏配伍實驗。
    d.個人自服試驗,如葛勝利[4]等健康人服用“十九畏”中部分藥組。
    1 實驗研究現(xiàn)狀
    現(xiàn)從毒理、藥理等方面,將各個藥組的實驗研究分別整理如下
    1.1 人參與五靈脂配伍
    a.急性毒性實驗:常敏毅[5]報道大劑量人參、五靈脂合用,對小鼠無毒性反應(yīng);郭國華[2]報道,小鼠急性毒性實驗中,人參、五靈脂配伍,口服不具毒性,腹腔注射呈毒性增加趨勢;邵文杰[6]等人所做相關(guān)實驗亦未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用。
    b.長期毒性實驗:邵文杰[6]等人所做大鼠長期毒性實驗表明,人參與五靈脂配伍對大鼠心、肝、腎等功能均無不良影響。
    c.藥理實驗:蕭慶慈[1]等人總結(jié)認(rèn)為人參五靈脂配伍后的藥效變化與人參、五靈脂配伍之劑量比例不同及動物所處的病理生理條件不同有關(guān),尚待深入研究;魯耀邦[7]等人的抗應(yīng)激實驗表明,人參、五靈脂配伍使用或單用均能明顯提高正常小鼠耐疲勞、耐缺氧、耐寒及耐高溫能力,配伍與單用無顯著性差異;在免疫學(xué)方面,郭國華[8]等人的實驗結(jié)果表明,人參五靈脂配伍后,對免疫器官重量、溶血素抗體形成、腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能方面,和單用人參、五靈脂相比均無明顯差別,說明二者配伍后在增強免疫低下小鼠的免疫功能方面不會產(chǎn)生拮抗作用,即不影響人參或五靈脂的免疫增強作用;常敏毅[9]報道,人參和五靈脂合用,沒有降低人參的“適應(yīng)原樣作用”,甚至強于單味人參,在耐饑渴方面,配伍組略低于單味人參組。毛曉健[10]報道了在環(huán)磷酰胺造成小鼠免疫功能抑制條件下及正常條件下,就人參、五靈脂不同劑量配伍前后對小鼠骨髓中有核細(xì)胞數(shù),血中紅細(xì)胞、白細(xì)胞數(shù),免疫器官重量,凝血時間等影響的研究成果,結(jié)果表明人參組及合劑組均能增加血中紅細(xì)胞、白細(xì)胞數(shù)及免疫器官的重量;在凝血時間方面,配伍后比單用人參效果更為顯著;對A549人肺腺癌細(xì)胞增殖抑制及誘導(dǎo)凋亡的實驗研究中,王瑾[11]等人的實驗結(jié)果表明,人參配伍五靈脂能抑制A549人肺腺癌細(xì)胞增殖,在二者比例為2:1時,對其細(xì)胞的調(diào)亡有明顯誘導(dǎo)作用,這可能是二者配伍抗癌作用的機制之一。
    d.化學(xué)成分:在化學(xué)元素含量測定實驗[12]中,人參和五靈脂及其合煎液中的鋁含量均低于人參單煎液,人參和五靈配伍可減少有害元素鋁的溶出,配伍合煎液中鈣、硒、鉬、鈷、鎂、銅、錳等有益元素的含量均高于人參單煎液,可增加多種提高人體免疫功能,具有抗癌活性和保護心血管系統(tǒng)等作用的無機元素的含量,與兩者配伍能提高臨床治療的效果相符。
    1.2 丁香郁金配伍
    a.毒性實驗:葛勝利[4]對丁香畏郁金進行同等劑量和不同劑量的交叉服用,未見不良反應(yīng);常敏毅[5]所做“十九畏”急性毒性實驗中,丁香、郁金組在小鼠灌胃后無任何不良反應(yīng);邵文杰[6]等人對丁香與郁金做急性毒性實驗、長期毒性實驗,混煎劑與單煎劑均未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用。
丁香、郁金配伍的急性毒性實驗和慢性毒性實驗少有不良反應(yīng)報道。個人自服實驗亦無明顯中毒反應(yīng)[13]。僅在常敏毅[5]所做實驗中,腹腔注射丁香、郁金,小鼠出現(xiàn)踡縮、腹瀉等反應(yīng)。
    b.藥理實驗:毛曉健[14]等人就丁香、郁金配伍和單獨使用后的抗炎、鎮(zhèn)痛、止瀉、抗?jié)兊戎笜?biāo)進行了動物試驗,二藥配伍后鎮(zhèn)痛、抗炎及止瀉作用有下降趨勢;抗?jié)冏饔貌皇苡绊;對試驗動物胸腺指?shù)和脾臟指數(shù)無明顯影響。在對胃腸運動影響的藥理實驗研究中,王紅梅、趙懷舟[15]認(rèn)為丁香與郁金是否發(fā)生相惡關(guān)系與郁金的品種有關(guān),桂郁金和綠絲郁金可減弱丁香的藥理作用,而溫郁金及黃絲郁金無此作用,同時丁香與不同比例的郁金配伍后的藥理效應(yīng)也不相同,以溫郁金與丁香3∶1比例同煎時藥理作用最強;丁香與郁金是否發(fā)生相惡關(guān)系還與觀察指標(biāo)有關(guān),郁金可減弱丁香揮發(fā)油的抑制小鼠胃排空的藥理作用,呈現(xiàn)相惡關(guān)系,而在鎮(zhèn)痛實驗研究中,郁金可增強丁香揮發(fā)油的鎮(zhèn)痛作用,呈現(xiàn)相使關(guān)系[16];丁香煎液的藥理作用可被郁金煎液減弱,呈現(xiàn)丁香惡郁金的關(guān)系,其對病理模型動物發(fā)生相惡關(guān)系的有效成分主要存在于水煎液中[17];在胃腸激素方面,丁香配伍郁金屬于相使范疇[18]。
    c.化學(xué)成分:丁香與郁金配伍其有效成分揮發(fā)油的組分及溶出量有明顯改變,主要的成分溶出量減少[19] 。
    1.3 硫黃樸硝配伍
樸硝屬天然芒硝的粗制品或精練芒硝之滓底,內(nèi)服用其精制品芒硝或玄明粉,故實驗多用芒硝代替樸硝。
    a.毒性實驗:硫黃、樸硝組腹腔注射后,自主活動降低,不思飲食、踡縮,并在12小時內(nèi)全部死亡;灌胃組反應(yīng)較輕,提示配伍使用會使毒性增強[5]。
    b.藥理實驗:蕭慶慈[20]等人對硫黃與芒硝配伍前后的部分藥理研究結(jié)果表明:“合用后可使二藥的瀉下通便作用及鎮(zhèn)痛作用明顯降低,炎癥之腫脹率呈升高趨勢,免疫器官指數(shù)呈降低趨勢,但未見動物死亡及明顯毒副反應(yīng)!
    c.化學(xué)成分:李樹幟、唐自明[21]通過對硫黃配伍樸硝化學(xué)成分的研究,認(rèn)為“硫黃、芒硝配伍后,經(jīng)定性化學(xué)反應(yīng)檢測仍有鈉離子、硫酸根離子和少量的硫離子存在?赡苁敲⑾醯募尤胍种屏肆螯S的溶出量!
    1.4 水銀砒霜配伍
化學(xué)成分:李樹幟、唐自明[22]報道:“水銀與砒霜配伍,雖未產(chǎn)生新的有毒成分,但二者的毒性成分共存,勢必使其毒性更強。故據(jù)化學(xué)成分分析,二藥不宜配伍使用,以避免產(chǎn)生更大的毒副作用!


1.5 狼毒陀僧配伍
    a.毒性實驗:狼毒、密陀僧組以成人劑量104倍灌胃、腹腔注射,小鼠均表現(xiàn)活力增加、飲食量提高,提示狼毒、密陀僧并用在臨床上可能不會造成嚴(yán)重的毒性反應(yīng)[5]。
    b.藥理實驗:毛曉健[23]等人的實驗表明:瑞香狼毒、狼毒大戟與密陀僧配伍,“給藥組動物皮毛不光滑,給藥后較煩躁,實驗過程中合劑組有動物死亡,且合用后藥效降低!
    c.化學(xué)成分:李樹幟、唐自明[24]對狼毒畏密陀僧化學(xué)成分的實驗研究,狼毒-密陀僧的提取液與狼毒比較,溶出成分無明顯變化,也未見新的化合物產(chǎn)生。
    1.6 巴豆與牽牛配伍
    a.毒性實驗:巴豆、牽牛配伍灌胃后無不良反應(yīng),只是排黑便;腹腔注射表現(xiàn)為自主活動減弱,8只小鼠12小時內(nèi)死亡7只,僅1只存活[5]。
    b.藥理實驗:蕭慶慈[25]報道巴豆牽牛子合用后,瀉下作用增強,抗炎作用減弱,免疫功能降低,胃黏膜損傷加重,對理化刺激的反應(yīng)性降低,體重減輕,死亡率升高。
    c.化學(xué)成分:李樹幟、唐自明[26]經(jīng)薄層層析檢測,巴豆、牽牛子配伍前后主要有毒化學(xué)成分巴豆毒素、巴豆甙、牽牛子甙均溶出,二藥配伍后有毒化學(xué)成分增加,毒性作用增強。
    1.7 川烏草烏犀角配伍
    犀角為國家明令禁止使用藥品,近二十年無川烏、草烏與犀角配伍的實驗報道,由于犀角與水牛角功效相近,現(xiàn)在用水牛角代替犀角。
    1.7.1 川烏與犀角配伍
    藥理實驗:毛小平、蕭慶慈[27]等人報道川烏與水牛角合用與單味時比較,對小鼠鎮(zhèn)痛、抗炎、脾指數(shù)、常溫下游泳的存活時間等均有不同程度的減弱或降低。
    1.7.2 草烏與犀角配伍
    a.毒性實驗:犀角-草烏組灌胃后有鎮(zhèn)靜作用;腹腔注射表現(xiàn)為呼吸急促,煩躁不安,并于12小時內(nèi)小鼠全部死亡[5]。
    b.藥理實驗:在正常生理條件下,草烏、水牛角配伍后對鎮(zhèn)痛,抗炎作用及免疫功能抑制條件下的升高白細(xì)胞作用,抗凝、止血作用均有所降低或減弱[28]。
    c.化學(xué)成分:在李樹幟、唐自明[29]的化學(xué)成分實驗研究中,草烏、水牛角配伍后,草烏生物堿類成分溶出率降低。
    1.8 牙硝與三棱配伍
    《本草綱目》[30]記載:“樸消即是芒消、馬牙消”“今并芒消、牙消于一云”,現(xiàn)代臨床、實驗多用芒硝。
    a.毒性實驗:三棱-馬牙硝組灌胃后小鼠行為無異常反應(yīng);腹腔注射表現(xiàn)為強刺激性,小鼠蹦跳、撕咬注射部位,并于12小時內(nèi)小鼠全部死亡[5]。
    b.藥理實驗:三棱對醋酸致痛有鎮(zhèn)痛作用,有促進腸蠕動、興奮離體腸肌等作用,與芒硝合用后,上述作用降低;芒硝有升高紅細(xì)胞作用,與三棱合用后,作用多有降低;單味三棱、芒硝均有升高白細(xì)胞數(shù)、提高脾臟指數(shù),合用后多有降低;對胸腺指數(shù)、血色素、巴豆有所值驗證的抑制作用不論單味、合劑均不明顯[31]。
    c.化學(xué)成分:三棱芒硝配伍后化學(xué)成分的研究結(jié)果顯示:“配伍后三棱揮發(fā)油的主要組分溶出量明顯降低[32]。”
    1.9 官桂赤石脂配伍
    a.毒性實驗:邵文杰[6]等所做的官桂、赤石脂急性毒性實驗和長期毒性實驗,藥物混煎劑與單煎劑均未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用,葛勝利[4]亦認(rèn)為無不良反應(yīng);禹志領(lǐng)[33]等人的實驗結(jié)果為二者配伍后毒性顯著降低。
常敏毅[5]所做相關(guān)實驗,結(jié)果為灌胃組、腹腔注射組均表現(xiàn)有食欲不振、安靜踡縮,分別在6小時和12小時后才逐漸恢復(fù)正常,但無一死亡。
    b.藥理實驗:在免疫功能抑制條件下,肖慶慈[34]就肉桂、赤石脂配伍前后進行血液、免疫、抗炎、抗?jié)兒玩?zhèn)痛等藥理作用影響的研究。研究結(jié)果表明:配伍后鎮(zhèn)痛作用明顯降低,肉桂的凝血時間縮短,赤石脂的止血作用及抗?jié)冏饔媒档,赤石脂的抗炎作用提高?br >禹志領(lǐng)[33]的藥理研究中,肉桂、赤石脂、肉桂赤石脂合煎液均能明顯對抗生大黃引起的小鼠瀉下作用,二者配伍后的作用與各單味藥無明顯差異。另外,肉桂還有抑制小鼠小腸蠕動及鎮(zhèn)痛作用,赤石脂無效。合用后,赤石脂對肉桂上述作用無明顯影響。總之,在該實驗條件下,肉桂與赤石脂合用,藥效不減弱。
    c.化學(xué)成分:李樹幟[35]等人的氣相色譜檢測結(jié)果表明肉桂、赤石脂配伍后可使肉桂揮發(fā)油中的桂皮醛溶出量明顯降低,為二藥合用后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用降低或減弱的認(rèn)識提供了化學(xué)依據(jù)。
    獸醫(yī)界亦有對“十九畏”的研究,四川省江油縣農(nóng)林局畜牧獸醫(yī)股[3]用豬、兔作“十九畏”藥物的分組飼喂實驗。通過觀察動物的體溫、呼吸、脈搏、精神、食欲、二便等指標(biāo),反映藥物配伍使用的毒性程度,其中,相畏配伍組輕反應(yīng)動物占總數(shù)的38.46%;死亡動物占總數(shù)的8.7%;無反應(yīng)動物占總數(shù)的53.84%。該實驗結(jié)果顯示,在常用劑量范圍內(nèi),并未發(fā)現(xiàn)“十九畏”藥物不可配伍的現(xiàn)象,無反應(yīng)者相畏配伍組比對照組偏少;輕反應(yīng)者對照組比相畏配伍組較多,這說明在抑制藥效或毒性的作用上,配伍組和對照組均無明顯作用,因而,“十九畏”未必是配伍禁忌。
    綜上所述,“十九畏”的實驗研究多集中在近二十年,其中又以九十年代多見,2000年后的研究較少。“十九畏”中九組藥物配伍后的反應(yīng)并不相同,不能一概而論,大部分藥組的配伍關(guān)系歸屬于“相惡”、“相反”范疇。如表7所示,人參配伍五靈脂似屬藥物七情“相使”范疇;丁香配伍郁金、肉桂配伍赤石脂屬于“相使”或“相惡”與其不同的藥理作用有關(guān);硫黃配伍樸硝、川烏草烏配伍水牛角、三棱配伍芒硝似屬“相惡”范疇;狼毒配伍密陀僧屬“相反”或“相惡”范疇;水銀配伍砒霜、巴豆配伍牽牛子似屬“相反”范疇。雖然結(jié)果不甚一致,但近二十年的實驗研究為“十九畏”本質(zhì)的揭示提供了一定科學(xué)依據(jù),促進了藥性理論的發(fā)展。但實驗中仍存在一些問題,如相同實驗結(jié)果不一致,以及大部分實驗以生理條件為前提,未考慮病理條件等等,這些都需要進一步的研究。  


表7  “十九畏”的實驗研究結(jié)果概括

          藥組                                        實驗結(jié)果概括

人參配伍五靈脂                             鮮有不良反應(yīng)報道,似屬“相使”

丁香配伍郁金                                “相使”或“相惡”

硫黃配伍樸硝                                     似屬“相惡”

水銀配伍砒霜                                     研究較少,似屬“相反”

狼毒配伍密陀僧                                  研究較少,似屬“相惡”或“相反”

巴豆配伍牽牛                                    “相反”

川烏、草烏配伍犀角                           研究較少,似屬“相惡”

牙硝配伍三棱                                        研究較少,似屬“相惡”

官桂配伍石脂                                     “相使”或“相惡”



2 實驗研究中存在的問題
    用現(xiàn)代科學(xué)手段研究傳統(tǒng)的“十九畏”,已經(jīng)取得了一定進展,研究主要集中為毒性研究和藥理研究。但總體看來,“十九畏”實驗研究相對較少,研究不夠系統(tǒng)、全面,仍存在一些問題值得探索。
    a.藥物品種問題
    “十九畏”中的人參與黨參問題、牙硝樸硝問題都需要進行藥物品種的本草學(xué)研究。另外,川烏是多品種藥物,“川烏、草烏不順犀”,那么與川烏同基源的附子是否也“不順犀”?水牛角與犀角功效相似,現(xiàn)代實驗多用水牛角替代犀角,但二者的實驗結(jié)果未必一致。
    b.“十九畏”的研究面較廣,必須有本草學(xué)、炮制學(xué)、中藥化學(xué)及臨床學(xué)科的基礎(chǔ)知識,才能保證實驗的深入、全面。
    c.“十九畏”藥物配伍后的比例、劑型、濃度等多方面因素的綜合,對實驗結(jié)果至為重要,僅考慮單方面因素勢必造成實驗結(jié)果的片面性。
    d.實驗動物類型
    “十九畏”實驗研究中,大多采用鼠類動物,如小鼠、大鼠。某種單一動物的實驗必然有其價值,但只能片面的反映問題。不同動物對藥物的敏感性及反應(yīng)不同,許多實驗因為所選動物的差異造成結(jié)果的不統(tǒng)一。因而,動物實驗中應(yīng)注意不同品種動物對實驗結(jié)果的影響,例如,靈長目動物更接近人體,可在鼠、兔類動物實驗基礎(chǔ)上加強靈長目動物實驗,進而過渡到臨床驗證。
    e.生理、病理條件下對實驗的影響
    已進行的“十九畏”實驗研究多在健康動物即動物的生理條件下進行,而健康動物機體對藥物的反應(yīng),在質(zhì)或者量上,往往與病理狀態(tài)動物機體的反應(yīng)不同。不同病理生理狀態(tài)的動物,尤其是寒與熱、虛與實之類在病機上相互獨立的病理模型,可能顯示不同的藥物反應(yīng)。人們服用藥物也是在病理條件下,所以,實驗中要對每一藥物組增加不同病理模型進行觀察,以增強實驗的實用性、準(zhǔn)確性。
    f.動物與人之間存在很多差異,僅憑動物實驗結(jié)果肯定或否定“十九畏”藥物配伍后療效變化、毒性變化是不客觀的,畢竟“十九畏”是前人用藥經(jīng)驗的總結(jié),無論其所指代的具體含義如何,都是源于人們的實踐。因而,不能僅憑動物實驗的結(jié)論給“十九畏”定論,還應(yīng)結(jié)合臨床驗證等進一步研究。

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