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您現(xiàn)在的位置: 醫(yī)學(xué)全在線 > 藥學(xué)理論 > 臨床用藥須知 > 皮膚科用藥 > 正文:維A酸的副作用/藥理作用/適應(yīng)癥/禁忌癥/用法用量
    

維A酸

維A酸副作用;別名:德美克A、迪維、蕾婷A、羅復(fù)生、全反式維A酸、維甲酸、維生素A酸、維生素甲酸、維特明、Reten-A、Retinoic Acid;維A酸適應(yīng)癥:1.用于尋常痤瘡(對(duì)重癥囊腫性結(jié)節(jié)型無(wú)效)。2.用于角化障礙病如板層狀魚鱗病、毛囊角化病,扁平疣等。3.用于銀屑病、扁平苔蘚(包括口腔扁平苔蘚)、白斑、毛發(fā)紅糠疹和面部單純糠疹等,也可用于多發(fā)性尋常疣。4.口服本藥可治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。5.用于癌的預(yù)防及治療癌前病變,如口腔黏膜白斑、喉乳頭狀瘤、發(fā)育不良癥等。6.皮膚惡性腫瘤,如鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞、蕈樣真菌病等。;維A酸藥理學(xué)作用:本品可由視黃醇與視黃醛在體內(nèi)轉(zhuǎn)變而來(lái)。因末端-COOH鏈方向不同可構(gòu)成兩種維A酸:全反式維A酸(ATRA)和13-順式維A酸(異維A酸,13-CRA)。本藥主要是調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的有絲分裂和更新,使病變皮膚的增生和分化恢復(fù)正常。它能促進(jìn)毛囊上皮的更新、防止角質(zhì)栓的堵塞、抑制角蛋白的合成,從而使角質(zhì)層細(xì)胞黏合疏松、容易脫落,促使已有的粉刺去除,同時(shí)抑制形成新的粉刺。本藥外用于慢性日光性皮膚損害后,可促使表皮下結(jié)締組織新生。另外,本藥還能抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖,對(duì)某些白血病細(xì)胞有誘導(dǎo)分化的作用。主要作用有:1.抗角化作用;2.維持皮膚、角膜、上呼吸道及泌尿生殖道上皮的正常結(jié)構(gòu)和功能;3.提高機(jī)體免疫功能;4.抗腫瘤作用,能阻止體內(nèi)某些致癌物質(zhì)的活化而具有防止癌變的作用,還能抑制白血病細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化為正常表型功能的白細(xì)胞。RA在靶組織細(xì)胞漿中與特異性細(xì)胞維A酸結(jié)合蛋白結(jié)合后,即進(jìn)入細(xì)胞核中,開始一系列特殊的生化反應(yīng)。ATRA對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療作用主要是以PML-RARα基因靶點(diǎn),來(lái)調(diào)節(jié)降解PML-RARα蛋白,引起分化而達(dá)到誘導(dǎo)分化的作用。陳惠黎等發(fā)現(xiàn),用RA處理肝癌細(xì)胞株SMMC-7721,3、6、24h后其N-ras基因轉(zhuǎn)錄的mRNA含量分別被抑制70.4%、91.6%和93.6%。用流式細(xì)胞儀測(cè)定細(xì)胞周期中各時(shí)相的細(xì)胞百分比,經(jīng)RA處理3天的細(xì)胞G2+M時(shí)相的比例下降,而G0/G1比例上升,提示RA抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)主要是阻斷了癌細(xì)胞由G0/G1向G2+M期過(guò)渡。觀察染色體可見(jiàn)SMMC-7721細(xì)胞的染色體數(shù)為38~110條,主流范圍為48~56條,大部分為超二倍體,占82%,二倍體細(xì)胞僅占4%。而RA處理3天的細(xì)胞含染色體41~102條,主流范圍為44~50條,二倍體細(xì)胞占15%,亞二倍體相對(duì)較多�?梢�(jiàn)RA影響肝癌細(xì)胞的染色體數(shù)目,使其恢復(fù)成正常的二倍體。
 分類名稱
一級(jí)分類:皮膚科用藥 二級(jí)分類:常用維生素 三級(jí)分類: 
 藥品英文名
Tretinoin
 藥品別名
德美克A、迪維、蕾婷A、羅復(fù)生、全反式維A酸、維甲酸、維生素A酸、維生素甲酸、維特明、Reten-A、Retinoic Acid
 藥物劑型
1.片劑:10mg,20mg;2.乳膏劑:0.025%,0.05%,0.1%;3.凝膠劑:0.01%,0.025%,0.05%;4.外用溶液:0.05%。
 藥理作用
本品可由視黃醇與視黃醛在體內(nèi)轉(zhuǎn)變而來(lái)。因末端-COOH鏈方向不同可構(gòu)成兩種維A酸:全反式維A酸(ATRA)和13-順式維A酸(異維A酸,13-CRA)。本藥主要是調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的有絲分裂和更新,使病變皮膚的增生和分化恢復(fù)正常。它能促進(jìn)毛囊上皮的更新、防止角質(zhì)栓的堵塞、抑制角蛋白的合成,從而使角質(zhì)層細(xì)胞黏合疏松、容易脫落,促使已有的粉刺去除,同時(shí)抑制形成新的粉刺。本藥外用于慢性日光性皮膚損害后,可促使表皮下結(jié)締組織新生。另外,本藥還能抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖,對(duì)某些白血病細(xì)胞有誘導(dǎo)分化的作用。主要作用有:1.抗角化作用;2.維持皮膚、角膜、上呼吸道及泌尿生殖道上皮的正常結(jié)構(gòu)和功能;3.提高機(jī)體免疫功能;4.抗腫瘤作用,能阻止體內(nèi)某些致癌物質(zhì)的活化而具有防止癌變的作用,還能抑制白血病細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化為正常表型功能的白細(xì)胞。RA在靶組織細(xì)胞漿中與特異性細(xì)胞維A酸結(jié)合蛋白結(jié)合后,即進(jìn)入細(xì)胞核中,開始一系列特殊的生化反應(yīng)。ATRA對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療作用主要是以PML-RARα基因靶點(diǎn),來(lái)調(diào)節(jié)降解PML-RARα蛋白,引起分化而達(dá)到誘導(dǎo)分化的作用。陳惠黎等發(fā)現(xiàn),用RA處理肝癌細(xì)胞株SMMC-7721,3、6、24h后其N-ras基因轉(zhuǎn)錄的mRNA含量分別被抑制70.4%、91.6%和93.6%。用流式細(xì)胞儀測(cè)定細(xì)胞周期中各時(shí)相的細(xì)胞百分比,經(jīng)RA處理3天的細(xì)胞G2+M時(shí)相的比例下降,而G0/G1比例上升,提示RA抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)主要是阻斷了癌細(xì)胞由G0/G1向G2+M期過(guò)渡。觀察染色體可見(jiàn)SMMC-7721細(xì)胞的染色體數(shù)為38~110條,主流范圍為48~56條,大部分為超二倍體,占82%,二倍體細(xì)胞僅占4%。而RA處理3天的細(xì)胞含染色體41~102條,主流范圍為44~50條,二倍體細(xì)胞占15%,亞二倍體相對(duì)較多�?梢�(jiàn)RA影響肝癌細(xì)胞的染色體數(shù)目,使其恢復(fù)成正常的二倍體。
 藥動(dòng)學(xué)
本藥外用可有少量被皮膚吸收,大面積或長(zhǎng)期應(yīng)用在慢性泛發(fā)性皮膚病(如魚鱗病)中吸收量增加。吸收后與維生素A在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物和活性形式相同,主要是在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的催化下生成葡萄糖醛酸酯化代謝物而排出體外。外用量的5%隨尿排出�?诜昭杆�,tmax2~3h,隨后血藥濃度迅速降低。血漿半衰期個(gè)體差異較大,平均為10~20h。在肝內(nèi)代謝,經(jīng)氧化成為羧酸等代謝產(chǎn)物,并與葡萄糖醛酸結(jié)合從大小便中排出,一般2~5天可排泄殆盡,體內(nèi)無(wú)藥物蓄積。
 適應(yīng)證
1.用于尋常痤瘡(對(duì)重癥囊腫性結(jié)節(jié)型無(wú)效)。2.用于角化障礙病如板層狀魚鱗病、毛囊角化病,扁平等。3.用于銀屑病、扁平苔蘚(包括口腔扁平苔蘚)、白斑、毛發(fā)紅糠疹和面部單純糠疹等,也可用于多發(fā)性尋常疣。4.口服本藥可治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。醫(yī)學(xué)/全在線jfsoft.net.cn5.用于癌的預(yù)防及治療癌前病變,如口腔黏膜白斑、喉乳頭狀瘤、發(fā)育不良癥等。6.皮膚惡性腫瘤,如鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞、蕈樣真菌病等。
 禁忌證
1.急性和亞急性皮炎、濕疹類皮膚病患者禁用。2.孕婦(有致畸作用)禁用。
 注意事項(xiàng)
1.慎用:(1)兒童;(2)曬傷;(3)肝、腎功能不全者。2.本藥用于治療痤瘡時(shí),起初數(shù)周原有癥狀可能暫時(shí)加劇,此時(shí)應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持治療。有些患者的治療效果在2~3周后出現(xiàn),6周以上可達(dá)到最佳療效,但也有某些患者需連續(xù)治療至少3個(gè)月方可見(jiàn)治療效果。3.若患者曾經(jīng)或正在使用脫屑藥治療時(shí),應(yīng)待脫屑藥的作用消失后再使用本藥。4.治療開始可采取隔日用藥或每3天用一次藥的治療方案,并先采用刺激性小和濃度低的乳膏劑或凝膠劑,待能耐受后再改用效應(yīng)強(qiáng)或濃度高的制劑。5.由于本藥與過(guò)氧苯甲酰在同一時(shí)間、同一部位外用有物理性配合禁忌,因此當(dāng)二者合用時(shí)應(yīng)早晚交替使用。6.本藥應(yīng)避免與其他抗角化藥(如水楊酸等)一起用,若為增加療效而使用其他抗角化藥以及全身應(yīng)用抗生素時(shí),給藥時(shí)間應(yīng)與本藥錯(cuò)開。7.用藥部位應(yīng)避免強(qiáng)烈陽(yáng)光照曬,因此本藥宜夜間使用。8.不宜大面積使用,日用量不應(yīng)超過(guò)20g。9.外用應(yīng)避免用于皮膚較薄的皺褶部位,并注意濃度不宜過(guò)高(0.3%以下較為適宜),以免引起紅斑、脫皮,灼熱或微痛等局部刺激。這些反應(yīng)如果輕微,應(yīng)堅(jiān)持繼續(xù)治療;如果反應(yīng)嚴(yán)重,應(yīng)即刻停藥。
 不良反應(yīng)
1.長(zhǎng)期大劑量口服用藥,易引起維生素A中毒,主要表現(xiàn)為皮膚干燥、脫屑、黏膜炎、肌肉痛、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉。上述癥狀出現(xiàn)者應(yīng)減量或停藥。2.少數(shù)患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及血清三酰甘油升高、蛋白尿、血沉加快等。3.維A酸綜合征(ritinoicacidsyndrome,RAS)少數(shù)APL病例治療過(guò)程中發(fā)生RAS,即發(fā)熱、肺浸潤(rùn)、胸腔積液,有時(shí)出現(xiàn)全身水腫心包積液及肝腎功能損害。滲出、積液、水腫等可能因毛細(xì)血管通透性增加所致,地塞米松常有較好療效。4.應(yīng)用ATRA治療APL1~3周,部分患者出現(xiàn)白細(xì)胞增高,可高達(dá)數(shù)萬(wàn)至十?dāng)?shù)萬(wàn),嚴(yán)重者危及生命,加用細(xì)胞毒藥物可減輕。5.在治療的最初幾周,可能會(huì)出現(xiàn)紅斑、灼痛、瘙癢或脫屑現(xiàn)象。待皮膚適應(yīng)后,這些現(xiàn)象將消失。另外,治療部位皮膚也可以起泡、結(jié)痂、色素增加或減退以及有溫?zé)岣�、輕刺痛感。6.口服本藥可產(chǎn)生頭痛、頭暈、口干、脫屑、脫發(fā)、厭食、惡心等不良反應(yīng)。醫(yī)學(xué)全在.線jfsoft.net.cn
 用法用量
1.外用:(1)尋常痤瘡:每天1次,于睡前將藥輕輕涂于患處;(2)魚鱗病、銀屑病等:每天1~2次,用畢應(yīng)洗手;(3)治療光照損傷性皮膚損害:用維A酸霜晚間使用,每周使用1~3次可不斷改善癥狀,一年內(nèi)達(dá)到最大效果,治療時(shí)必須避免陽(yáng)光照射。2.口服給藥:一般每天60~80mg,分3~4次服用。3.口服:治療白血病,ATRA,每天45mg/m2,分次口服,6~8周為1個(gè)療程。完全緩解后應(yīng)維持治療(與其他化療藥物交替治療),至少維持3年;治療皮膚病,每天30~60mg,分2~3次口服或遵醫(yī)囑。4.局部用藥:可用軟膏或冷霜涂敷病灶處。
 藥物相應(yīng)作用
1.與皮質(zhì)激素、抗生素等合用可增強(qiáng)本藥治療嚴(yán)重皮膚病的療效。2.與西咪替丁、環(huán)孢素、地爾硫卓、紅霉素、維拉帕米酮康唑的合用可引起本藥的血漿濃度增加,并可能導(dǎo)致維A酸中毒。3.與清潔劑、痤瘡制劑、含脫屑藥制劑(如間苯二酚、水楊酸、硫黃)、含乙醇制劑(如收斂劑、剃須霜、洗劑)、異維A酸、藥用肥皂合用,可加劇皮膚刺激或干燥。4.與光敏感藥共用可增加光敏感危險(xiǎn)性。5.同時(shí)服用谷維素、維生素B1、維生素B6等藥物,可使本藥頭痛等不良反應(yīng)減輕或消失。6.與戊巴比妥、苯巴比妥、利福平聯(lián)用可以引起本藥的血漿濃度下降。
 專家點(diǎn)評(píng)
Bollag等最先應(yīng)用ATRA霜?jiǎng)?或軟膏)局部涂擦治療皮膚癌及癌前病變,67例患者中59例有效。Peck等用口服ATRA治療基底細(xì)胞癌,18%病變完全消失,62%縮小,20%無(wú)變化。ATRA對(duì)APL有突出療效。緩解后應(yīng)立即接受常規(guī)化療進(jìn)行鞏固治療。國(guó)外近來(lái)主張治療一開始即同時(shí)應(yīng)用ATRA加化療,使更快達(dá)到完全緩解,并降低復(fù)發(fā)率。維A酸類化合物是目前最受重視的分化誘導(dǎo)劑。在體外,人類髓性白血病細(xì)胞株HL-60、V937和部分人類新鮮白血病細(xì)胞在13-CRA及其異構(gòu)體ATRA誘導(dǎo)作用下,可以分化為正常細(xì)胞或近似正常細(xì)胞。由于有效率高、無(wú)骨髓抑制等優(yōu)點(diǎn),ATRA已成為治療APL的首選藥物,但單藥應(yīng)用緩解期較短,多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用,以提高療效,減少治療相關(guān)綜合征的發(fā)生。為了減低維A酸治療的不良反應(yīng),通過(guò)改造結(jié)構(gòu)獲得了第三代維A酸類化合物,如AM80、AM580等,分化誘導(dǎo)作用均比RA強(qiáng)10倍左右。一項(xiàng)研究證明0.025%維A酸霜外用聯(lián)合口服維生素C治療黃褐斑的顯效率為30%,總有效率為65%,優(yōu)于單純口服維生素C組。長(zhǎng)期外用維A酸可使光老化皮膚臨床癥狀和病理變化得到改善。Kligman l993年報(bào)道7例60~69歲面部光化性損害的患者外用全反式維A酸5~6年后組織學(xué)改變明顯改善。治療前的表皮非典型變化、發(fā)育不良和萎縮均減輕,表皮增厚,皮突再現(xiàn),黑素小體減少且分布均勻,真皮纖維的退行性改變消失,出現(xiàn)新生膠原,成纖維細(xì)胞增生活躍,基質(zhì)增加,微血管增多,多普勒證實(shí)皮膚血流量增加。結(jié)論是全反式維A酸外用能逆轉(zhuǎn)早期光老化皮損。醫(yī)/學(xué)全在線jfsoft.net.cn
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