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醫(yī)學(xué)論文范文:老年慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥及其治療前景
【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病;氣道炎癥;治療
慢性阻塞性肺疾�。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種全球范圍內(nèi)慢性疾病，是發(fā)展中國家患病率增長最快的疾病之一,且老年人群中的發(fā)病率很高。氣道慢性炎癥尤其是小氣道慢性炎癥是其主要病理特征，然而目前對COPD氣道炎癥的本質(zhì)尚不明確、治療不能完全阻止病程進(jìn)展，本文就老年COPD氣道炎癥研究及其治療進(jìn)展作簡要綜述。
1 氣道炎癥與老年COPD
吸煙是目前已知引起老年COPD的最主要因素，誘發(fā)周圍氣道和肺實質(zhì)內(nèi)的炎性反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)吸煙者小氣道壁炎癥細(xì)胞浸潤增加，COPD患者小氣道壁淋巴細(xì)胞浸潤占總炎癥細(xì)胞的15%,比不伴氣流阻塞的吸煙者顯著增加〔1〕。穩(wěn)定期老年COPD下呼吸道也常有細(xì)菌定植，同樣是呼吸道炎癥的重要刺激因素，繼而頻發(fā)導(dǎo)致氣道炎癥惡化。老年COPD病理特征為以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD8+淋巴細(xì)胞增多為主，遍及大氣道、小氣道、肺實質(zhì)和肺動脈各個部分〔2〕。氣道炎性特征是氣道壁淋巴細(xì)胞浸潤起重要作用,管腔內(nèi)以嗜中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞作用為主，嗜酸性粒細(xì)胞在氣道炎癥中的改變尚待深入觀察。其病理生理過程多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的參與，目前更多的研究在該領(lǐng)域進(jìn)行。IL8、白三烯B(LTB)4、生長相關(guān)癌基因ａ（GROａ)是中性粒細(xì)胞趨化因子〔3〕；TNF可以趨化巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，并可誘導(dǎo)IL8的合成及釋放，從而惡化炎癥反應(yīng)〔4〕；單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP1)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP)趨化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；此外環(huán)磷腺苷(CAMP)水平增高、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)、ROS的釋放增多以及黏附分子等都共同參與了氣道炎癥過程〔5〕。無論在急性加重期和緩解期氣道炎癥均始終存在,并可能在老年COPD的氣道重塑、氣道阻塞以及肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用。
2 目前老年COPD氣道炎癥的治療
2.1 戒煙 吸煙是目前公認(rèn)的引起老年COPD的誘因，戒煙是否能阻礙肺臟的病理損傷尚無明確結(jié)論，但可明顯改善肺功能惡化。Lapperre等〔6〕對114位有吸煙史的COPD患者追蹤觀察發(fā)現(xiàn)長期戒煙＞3.5年的CD8+及CD8+/CD4+比率均明顯較吸煙患者下降。
2.2 抗生素 對于急性感染性老年COPD或并發(fā)其他細(xì)菌感染時應(yīng)及時選用一到兩種敏感抗生素迅速控制癥狀外，對于穩(wěn)定期并不推薦常規(guī)使用。長期應(yīng)用抗生素還會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥和繼發(fā)真菌等二重感染機(jī)會增加。
2.3 糖皮質(zhì)激素 其主要作用包括干擾花生四烯酸代謝，抑制白三烯及前列腺素合成，減少微血管滲出，抑制細(xì)胞因子生成，抑制炎癥細(xì)胞遷移和活化，減少氣管腺體過度分泌，修復(fù)氣道上皮細(xì)胞，減少氣道內(nèi)分泌物滲出，增加氣道平滑肌對β2受體激動劑反應(yīng)性，還能抑制過敏反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性〔7〕。研究表明糖皮質(zhì)激素明顯抑制脂多糖(LPS)刺激的外周血單核細(xì)胞株THP1細(xì)胞產(chǎn)生的IL6和腫瘤壞死因子(TNFα)的量〔8〕。COPD急性加重期全身、短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素已獲明確療效，但穩(wěn)定期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍有爭議，尤其是老年COPD營養(yǎng)狀況差、易發(fā)生骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障、青光眼、糖尿病等并發(fā)癥。吸入型糖皮質(zhì)激素，作用于呼吸道局部，進(jìn)入血液循環(huán)后在肝臟迅速滅活,全身不良反應(yīng)少。van der Palen等〔9〕對門診COPD患者按照隨機(jī)、對照方法觀察吸入激素組（丙酸氟替卡松 500 μg bid) 和安慰劑組6個月發(fā)現(xiàn)吸入激素組的惡化率和入院率明顯低于安慰劑組。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑具有協(xié)同作用, Calverley等〔10〕報道布地奈德/福摩特羅320/9 g,bid,吸入1年,與單劑布地奈德400 g、福摩特羅9 g和安慰劑對比,可以提高FEV 10.21 L,改善生活質(zhì)量,減少年急性發(fā)作次數(shù)。Gagnon等〔11〕報道了安慰劑組、吸入糖皮質(zhì)激素組(ICS)、長效β2受體激動劑組(LABA)和ICS+LABA聯(lián)用組四組對比觀察36個月后的預(yù)期壽命結(jié)果示：安慰劑組預(yù)期壽命2.4年,ICS 組2.6年，LABA組2.6年，ICS+LABA組2.7年。長期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑對緩解COPD患者的臨床癥狀、減輕氣道炎癥從而改善生活質(zhì)量、延長預(yù)期壽命確有一定療效醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站jfsoft.net.cn。
2.4 其他 老年COPD患者由于長期機(jī)體低氧、肺功能減退、營養(yǎng)不良、加上反復(fù)使用廣譜抗生素及皮質(zhì)激素等免疫抑制劑,致使機(jī)體細(xì)胞免疫功能更低下以及體液免疫功能紊亂，通過每年一次或兩次(秋季和冬季)使用流感滅活疫苗、活疫苗或減毒疫苗可減輕發(fā)作嚴(yán)重程度，使嚴(yán)重發(fā)作次數(shù)和死亡下降大約50%〔12〕。傳統(tǒng)補肺健脾益腎中藥能減輕老年COPD 患者氣道炎癥反應(yīng)，改善呼吸功能。
3 老年COPD氣道炎癥治療前景
3.1 新型支氣管擴(kuò)張劑磷酸二脂酶(PDE)4抑制劑 PDE4是PDE的同工酶，廣泛分布于各種炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)CAMP的水平功能，而CAMP是具有調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的第二信使，特別是平滑肌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞。PDE4抑制劑通過抑制平滑肌有絲分裂、提高平滑肌細(xì)胞內(nèi)水平興奮性非腎上腺、非膽堿能神經(jīng)而降低平滑肌張力，擴(kuò)張氣道平滑肌外，還可以選擇性抑制PDE4提高炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞內(nèi)水平調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的活性及調(diào)節(jié)炎癥釋放因子釋放而呈抗炎作用。體外細(xì)胞培養(yǎng)中應(yīng)用roflumilast能抑制中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞嗜酸細(xì)胞功能并能抑制TNFα合成與釋放。Gamble等〔13〕觀察口服PDE4抑制劑(cilomilast)15 mg bid 12 w后支氣管活檢標(biāo)本中CD8+與CD68+細(xì)胞、單核細(xì)胞均明顯減少,同時使FEV1和FVC分別提高11％和7％。Rennard等同樣觀察到口服cilomilast 6個月后可以提高肺功能和生活健康狀況，降低疾病的惡化率〔14〕。有報道RP73401（吡拉米司特)具有抑制TNFα釋放和使IL1水平增高的作用〔15〕。Alexandre等提出CGH2466新型受體拮抗劑（包含腺苷受體拮抗劑、PDE4抑制劑、p38蛋白激酶抑制劑3種)在體內(nèi)體外試驗均顯示出在治療氣道慢性炎癥較單用一種抑制劑的優(yōu)勢〔16〕。
