遺傳藥理學(xué)是研究藥物效應(yīng)的遺傳變異。在正常個(gè)體間，藥物代謝酶的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如米氏常數(shù)Km，反應(yīng)最大速率Vmax)存有很大差異。至于在體內(nèi)試驗(yàn)所測量到的藥物消除速率，可因所研究的藥物和人群的不同，其差異可自4倍至多達(dá)40倍以上。大量的孿生子女和家族的研究已經(jīng)顯示遺傳因素是造成高度個(gè)體間差異的主要因素。
遺傳藥理學(xué)具有生物學(xué)的意義及臨床的結(jié)果。當(dāng)開寫處方時(shí)，醫(yī)生必須考慮，不同的病人清除藥物的固有能力是不同的。一位具有迅速代謝藥物能力的人，為獲得適宜的治療濃度，可能需要更高的劑量，更頻繁地給藥；而對(duì)一位代謝能力緩慢的病人，為避免發(fā)生毒性反應(yīng)，可能需要較低的劑量和較少的給藥次數(shù)，這對(duì)于那些安全范圍較窄的藥物尤其重要。
許多環(huán)境和發(fā)育中的因素彼此相互作用，再隨同遺傳因素去影響藥物的效應(yīng)(圖301-1)，例如年齡的增長影響其他許多因素，因而使藥物處置過程復(fù)雜化。
圖301-1 遺傳的，環(huán)境的和發(fā)育的因素相互作用，引起藥物效應(yīng)的差異
藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異
乙�；饔谩〈蠹s50%的美國人口中肝臟N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性低。這些人(慢乙�；�)在代謝需經(jīng)乙酰化反應(yīng)的藥物時(shí)需花較長的時(shí)間，因而對(duì)這些藥物更易引起不良反應(yīng)(如異煙肼引起周圍神經(jīng)炎，肼屈嗪和普魯卡因胺引起紅斑樣狼瘡，苯乙肼引起鎮(zhèn)靜和惡心)。
在其余的人群中，乙酰化反應(yīng)是快的，與慢乙酰化者相比較，這些人對(duì)經(jīng)乙酰化代謝的藥物需要用較大的劑量或較多次數(shù)的給藥，以獲得所期望的治療效應(yīng)。這些人由于乙酰肼屈嗪在體內(nèi)積聚，更易發(fā)生肝臟毒性。
水解作用 血漿假性膽堿酯酶缺乏的人(約1:1500)對(duì)琥珀膽堿滅活能力減弱。當(dāng)應(yīng)用常規(guī)劑量時(shí)，可以引起呼吸肌麻痹時(shí)間延長。持久的呼吸暫停，就需要進(jìn)行機(jī)械通氣，直到該藥物能被其他代謝途徑消除為止。
氧化作用 在北美和歐洲白種人中約有5%～10%表現(xiàn)出對(duì)異喹胍氧化性生物轉(zhuǎn)化能力減弱。如果這些人服用異喹胍治療高血壓，就會(huì)增加中毒危險(xiǎn)(如直立性低血壓)。降低藥物的羥化作用可引起異常大的治療效應(yīng)(如用美托洛爾或噻嗚洛爾時(shí)出現(xiàn)高度的β受體阻斷作用)，也可增加毒性(如用去甲替林或苯妥英時(shí)出現(xiàn)過度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制)。明顯受這種降低羥化代謝影響的其他藥物有某些抗心律失常藥(如恩卡尼，氟卡尼)，三環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林，地昔帕明)，和鎮(zhèn)咳藥(右美沙芬)。www.med126.com
在北美約有4%的白種人代謝美芬妥英緩慢，該藥的主要不良反應(yīng)，暫時(shí)性鎮(zhèn)靜的發(fā)生將增加。這些人在某種程度上對(duì)像代謝美芬妥英一樣的酶參與的其他藥物的代謝活性可能增加，這些藥物有甲苯比妥(抗驚厥藥)，氯胍(抗瘧藥)，還可能有地西泮(抗焦慮藥)。
約占日本人，中國人和其他亞洲人群中的50%缺乏一種涉及乙醇代謝的酶，稱之為乙醛脫氫酶-2。這些人飲用乙醇后能導(dǎo)致血中乙醛明顯升高，并出現(xiàn)不良反應(yīng)(如面部潮紅，心率增快，出汗，肌無力)。乙醛增高能導(dǎo)致兒茶酚胺介導(dǎo)的伴有欣快的血管擴(kuò)張以及營養(yǎng)障礙癥狀。
約占日本人，中國人和其他亞洲人群的85%；英國人的5%～10%；法國人的9%～14%及瑞士人的20%，這些人群中乙醇脫氫酶(乙醇代謝的另一種酶)所起作用約比通常的快5倍，這樣的人飲用乙醇后能導(dǎo)致乙醛積累，引起廣泛的血管擴(kuò)張，面部潮紅，以及代償性心動(dòng)過速。
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏 G6PD在紅細(xì)胞還原反應(yīng)中起著重要作用，該反應(yīng)對(duì)維持紅細(xì)胞完整性是必不可少的�；加蠫6PD缺乏的病人(包括約10%的黑種人)，當(dāng)給予氧化性藥物如抗瘧藥(氯喹，帕馬喹，伯氨喹)，阿司匹林，丙磺舒或維生素K時(shí)可增加發(fā)生溶血性貧血的危險(xiǎn)。
谷胱甘肽合成酶缺乏 患有紅細(xì)胞谷胱甘肽合成酶缺乏的病人(和G6PD缺乏一樣，但更稀少)，應(yīng)用氧化性藥物可引起溶血性貧血。在肝細(xì)胞中谷胱甘肽合成酶水平低的病人服用某些藥物如對(duì)乙酰氨基酚和呋喃妥因后有增加肝臟損害的危險(xiǎn)。
藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)差異
華法林活性降低 某些個(gè)體在應(yīng)用治療量的華法林后表現(xiàn)出非常低的抗凝血活性，要產(chǎn)生期望的藥理效應(yīng)劑量要高達(dá)正常量的20倍。這些病例對(duì)華法林生物轉(zhuǎn)化作用并無異常；這種降低活性可能是由于由遺傳控制的華法林和其受體相結(jié)合的親和力降低所致。
惡性高熱 這種紊亂來自于并用去極化肌松藥(通常為琥珀膽堿)和強(qiáng)的揮發(fā)性全身麻醉藥(最常見為氟烷，還有異氟烷和七氟烷)引起的高代謝反應(yīng)，出現(xiàn)威脅生命的體溫升高，這種合并應(yīng)用產(chǎn)生的效應(yīng)類似于某些患有肌肉營養(yǎng)不良或肌強(qiáng)直病人的反應(yīng)。
受惡性高熱影響的病人約為1:20000，對(duì)這種疾患的易感性是由常染色體顯性的病人經(jīng)遺傳而獲得的。編碼在斯里蘭卡肉桂堿受體(鈣釋放通道)的基因變異可能引起這種疾患。這種機(jī)制看來和氟烷引起骨骼肌肌漿網(wǎng)中鈣活性增強(qiáng)有關(guān)。敏感病人骨骼肌組織對(duì)鈣呈現(xiàn)高反應(yīng)性。其結(jié)果是，鈣引起的生化反應(yīng)加速了，引起了劇烈的肌肉收縮和代謝率加快。
惡性高熱可以發(fā)生在麻醉期和手術(shù)后的早期。臨床表現(xiàn)不一，依所用的藥物以及病人的敏感性而異。肌肉強(qiáng)直通常是最早的體征，接著出現(xiàn)心動(dòng)過速，其他的心律失常，酸中毒，休克和高熱。高血鉀癥，呼吸性和代謝性酸中毒，低鈣血癥，肌酸激酶升高，肌球蛋白血癥和凝血障礙(特別是彌散性血管內(nèi)凝血)也能發(fā)生。
死亡率在發(fā)達(dá)國家約為7%，要降低發(fā)病率和死亡率需要早期診斷和及時(shí)治療。咖啡因-氟烷體外收縮試驗(yàn)是對(duì)惡性高熱具有特異性診斷價(jià)值，但該試驗(yàn)僅在北美幾個(gè)中心中使用。肌肉活檢以及升高的縮膽囊素水平可用于鑒別易患本病的家庭成員。癥狀發(fā)生后必須立即靜注丹曲林納(開始時(shí)用2.5mg/kg)治療。盡快中止手術(shù)和麻醉。糾正治療包括代謝性酸中毒的處理，體內(nèi)及體表的降溫和通風(fēng)等。
