大多數(shù)細胞因子受體是由兩個或兩個以上的亞單位組成的異源二聚體或多聚體,通常包括一個特異性配體結(jié)合α鏈和一個參與信號的β鏈。α鏈構(gòu)成低親和力受體,β鏈一般單獨不能與細胞因子結(jié)合,但參與高親和力受體的形成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。應(yīng)用配體竟爭結(jié)合試驗、功能相似性分析以及分子克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)在細胞因子受體中存在著不同細胞因子受體共用同一種鏈的現(xiàn)象。
。ㄒ)細胞因子受體共用鏈的種類
在眾多的細胞因子中,某些細胞因子的作用十分相似,如IL-3、IL-5、GM-CSF都作用于造血系統(tǒng),促進造血干細胞或定向干細胞的增殖。IL-6、IL-11、LIF、OSM都能作用于肝細胞、巨核細胞、漿細胞瘤,發(fā)揮相似的生物學(xué)作用。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-13均具有刺激T細胞或和B細胞增殖的作用。上述細胞因子功能的相似性已部分在受體水平得到解釋,在很大程度上是由細胞因子受體共用鏈所決定的。目前已知,細胞因子共用鏈主要有g(shù)p310、GM-CSFRβ鏈和IL-2Rγ鏈。
1.gp130/LIFR 為IL-6R、單抗MT18在骨髓瘤細胞系U266共沉淀中得到一種130kDa的糖蛋白,命名為gp130。1990年Hibi克隆成功,gp130,屬于造血因子受體家族。IL-6、IL-11均能刺激IL-6信賴的小鼠漿細胞瘤系T1165的增殖,能在IL-3、GM-CSF的作用下縮短骨髓多能干細胞的Go期,增強IL-3依賴的人和小鼠的巨核細胞集落的形成,促進體內(nèi)、體外的特異性抗體反應(yīng),誘導(dǎo)肝細胞急性期蛋白的產(chǎn)生?筭p130能陰斷IL-6、IL-11兩種細胞因子分別誘導(dǎo)的TF1細胞的增殖,而抗IL-5R只能陰斷IL-6誘導(dǎo)的TF1的增殖,表明IL-6、IL-11受體共用一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈。OSM受體存在著低親和力及高親和力兩種受體,低親和力受體即gp130,gp130與LIFR構(gòu)成高親和力受體。與在IL-6R、IL-11R中不同,gp130在OSMR中只形成低親和力受體且不能單獨轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞因子信號。高親和力的LIF受體由LIFR和gp130組成,OSM與LIF能競爭結(jié)合高親和力LIF受體,但不競爭結(jié)合低親和力的LIF受體!
表4-19 gp130/LIFR共用鏈與高親和力受體組成的關(guān)系
配體 | 低親和力、特異性結(jié)合配體受體 | 高親和力受體 | |||
多肽鏈 | 結(jié)構(gòu)特征 | 親和力(kd≈) | 組成 | 親和力(kd≈) | |
IL-6 | IL-6Rα鏈 | 1個ICSF結(jié)構(gòu)域
1個HCSF結(jié)構(gòu)域 |
1~2nM | IL6-Rα/gp130、gp130(二聚化) | 40~50pM |
IL-11 | IL-11Rα鏈 | 1個ICSF結(jié)構(gòu)域 2個HCRF結(jié)構(gòu)域 | 10nM | IL011Rα/gp130 | 40~800pM |
LIF | LIFR | 2個HCRF結(jié)構(gòu)域 | LIFR/gp130 | 20~30pM | |
OSM | gp130 | 1個HCSF結(jié)構(gòu)域 | 500pM | gp130/LIFR | 5pM |
CNTF | CNTFRα鏈 | 1個ICSF結(jié)構(gòu)域 | 10nM | CNTFRα/gp130、LIFR | 100~200pM |
1個HCSF結(jié)構(gòu)域(GPI錨) |
注:(1)LIF:leukaemia inhibitory factor;OSM:oncostatin M;CNTF:ciliary neurotrophic factor.
(2)IGSF:immunoglobulin superfamily;GCRF:hematopoietic cytokine receptor family.
(3)gp130轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-6、IL-11刺激信號,gp130與LIFR兩種鏈轉(zhuǎn)導(dǎo)LIF、OSM和CNTF刺激信號。
(4)IL-11Rα鏈(小鼠)與IL-6Rα鏈和CNTFRα鏈氨基酸同源性分別為24%和22%。
2.KH97/AIC2B為IL-3R、IL-5R、GM-CSFR所共用。在造血方面,IL-3與GM-CSF均能促進未成熟細胞、混合細胞及粒細胞-巨噬細胞集落的形成,激活單核細胞,促進嗜酸性粒細胞集落形成。IL-5除了促進B細胞分化和分泌抗體外,也具有刺激嗜酸性粒細胞分化作用。用GM-CSFRβ鏈分別與IL-3、IL-5、GM-CSFRα鏈共轉(zhuǎn)染的試驗證明,這三種細胞因子高親和力受體中的β鏈在小鼠和人分別為AIC2B和KH97,它們有56%的同源性。醫(yī)學(xué).全在.線www.med126.com
3.IL-2受體γ鏈 除IL-2R含有γ鏈外,IL-4R、IL-7R、IL-9R和IL-13R復(fù)合物中也共用IL-2Rγ鏈(γc)。這些受體的相應(yīng)配體是一組主要作用于T細胞的生長因子。以IL-2γ鏈異常為主要特征的X聯(lián)鎖嚴重免疫缺陷綜合癥患者顯示出T細胞發(fā)育異常,T細胞的缺乏或數(shù)量明顯減少,提示IL-2γ鏈在T細胞的發(fā)育中起至關(guān)重要的作用。IL-4、IL-7均在T細胞的發(fā)育中起作用,它們共用一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈IL-2Rγ鏈來傳遞T細胞增殖的信號。在IL-2受體系統(tǒng)中,α鏈構(gòu)成低親和力受體,中親和力受體由β、γ鏈組成,高親和力受體由α、β、γ三條鏈組成,其中,γ鏈相當于其它細胞因子受體的β鏈,參參與信號傳遞,而αβ鏈則相當于α鏈,主要發(fā)揮識別和結(jié)合配體的作用。