補體的遺傳學(xué)特征

　　補體的遺傳學(xué)特征學(xué)特征表現(xiàn)為多種補體分子具有遺傳的多態(tài)性在染色體上密切連鎖的，形成不同的基因家族。

　　（一)補體的遺傳多態(tài)性

　　補體的遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism)是指在同一集團中，兩個或兩個以上非連續(xù)性突變體或基因型（稱型態(tài))，以極小的頻率有規(guī)律地同時發(fā)生的現(xiàn)象。補體成分的多態(tài)性是Alpert和Propp 1986年在人的C3中首次發(fā)現(xiàn)的。此后，已從基因型和表型水平獲得有關(guān)不同種內(nèi)補體缺陷與補體多態(tài)性的知識，并從四個水平研究了補體的多態(tài)性：①通過對血清中天然補體成分同種型的分析（表型水平)；②通過確定它們的亞單位組成（亞表型水平)；③通過建立群體遺傳學(xué)和形式遺傳學(xué)（即同種異型的頻率和各個基因/等位基因的頻率與分離)；④通過對它們DNA結(jié)構(gòu)的定位和測序，提示限制性片段長度多態(tài)性（restriction fragment lenght polymorphism, RFLP)。已發(fā)現(xiàn)許多補體分子具有多態(tài)性，其中以C2、Bf、C4、C3和C6最為顯著（表5-5)。

　�。ǘ�)定位于第1號染色體長臂32區(qū)的RCA基因簇

　　這一基因簇包括：CR1、CR2、H因子、C4bp、DAF和MCP的基因。由于這一緊密連鎖的基因簇調(diào)控著補體系統(tǒng)的活性，因此可以得出下面的結(jié)論：基因的連鎖是維持密切相關(guān)功能的進化的現(xiàn)象。變異體的罕見可能是進行選擇的有利條件，或有時是一種致病的因子。例如，所有罕見等位基因CR1※C的攜帶者，均均患SLE。其他可能的關(guān)聯(lián)尚待闡明。醫(yī)學(xué)全在.線提供

　　（三)定位于第5號染色體上的MAC補體基因簇

　　最近確定在5號染色體的短臂存在著補本末端成分C6、C7和C9的基因簇，并發(fā)現(xiàn)C6和C7的基因通常是緊密連鎖著的，證據(jù)主要來自一個C6/C7聯(lián)合缺陷的病例。C6缺陷者與反復(fù)發(fā)作的腦膜炎奈瑟氏菌的感染有很強的相關(guān)性。某些C7缺陷的個體也易感染奈瑟氏菌。其余個體則是健康的。驚奇的是所有C9缺陷的個體（1便除外)似乎都健康。這些現(xiàn)象說明，在MAC補體分子中，包括定位于其他染色體的基因編碼的C8在內(nèi)，存在著某種程度的互補性。即一種補體分子的缺陷，可補其他末端補體分子的功能所補償。C8的3個亞單位（α、β和γ)分別為第1號染色體上的C8A、CIB基因和定位于第9號染色體長臂的基因C8G的產(chǎn)物。

表5-5　補體成分的多態(tài)性與染色體定位

　　注：表中缺項者為尚末見報道。

　�。ㄋ�)定位于第6號染色體短臂21.3區(qū)的MHC Ⅲ類基因

　　已有許多證據(jù)表明，C2、C4和Bf由位于MHC I、Ⅲ類基因間一段長80kb的DNA所編碼。C2和Bf基因的500kb之中有一部分相重合。C4由2個緊密連鎖的位點上的基因C4A（22kb)和C4B（16kb)所編碼。純合性的Bf缺陷尚末見報道，但偶可見一純合性C4和C2的缺陷。并常與SLE或SLE樣疾病相關(guān)聯(lián)。約有2/3純合性C2缺陷的個體是健康的，說明C2的缺陷至少有一部分可被無缺陷的C4所補償。C2和Bf均具有多態(tài)性。人的C2主要由三個等位基因（C2A、C2B和C2C)所編碼。在補體成分的缺陷中，C2的遺傳性缺陷所占比使例較高，為常染色體共顯性遺傳。C2缺陷者發(fā)生免疫復(fù)合物病及SLE的危險性較大。Bf的遺傳多態(tài)性最常見的表型為S（slow)和F（fast)，另外還發(fā)現(xiàn)近20種罕見型，基因頻率均<0.02-0.03。B因子的多態(tài)性與某些自身免疫病和感染性疾病有關(guān)。C4A和C4B則具有復(fù)雜的多態(tài)性，已發(fā)現(xiàn)有30多個同種異型，分別有15和14個等位基因。由C4A和C4B基因編碼的兩種蛋白有99%的序列同源性，但二者在功能上卻有明顯的差別。兩種同型的差別只是1個決定簇的不同。如將1101位的亮氨酸置換為脯氨酸，在SDS-PAGE上即可出現(xiàn)2kDa的表觀分子量的改變；若將1106位的天冬氨酸置換為組氨酸，可使基溶血活性出現(xiàn)3-4倍的變化。另有2個位點含有所謂的“Null”基因稱為：“零基因”（C4quantitative zero,C4QO)或靜息基因，檢不出基因產(chǎn)物的頻率為10-20%，系由于基因的缺失、基因轉(zhuǎn)換或不表達所致。C4A和C4B在功能上的送別表現(xiàn)為：①溶血活性不同，C4B明顯高于C4A，因C4B與羥因形成酯鍵的速度大于C4A的10倍，而C4A與氨基形成酰胺鍵的速度大于C4B的100倍。②C4A在抑制免疫沉淀中的作用較C4B大1.7倍，對腮腺炎病毒的中和作用較C4B大10倍；③抗原性上也有差別；幾乎所有C4A分子中都含Rodgers血型抗原，而C4B則含有Chid O血型抗原。C4A缺陷與多種疾病的關(guān)聯(lián)，如SLE、RA、全身性硬化、亞急性硬化性全腦炎（SSPE)、慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力、內(nèi)臟利什曼病、普通變異型腎小球腎炎、麻風(fēng)、巴西芽生菌病、IgA缺陷、胰島素依賴的糖尿病（IDDS)、恰加氏�。�非洲錐蟲病)和艾滋病。

　　近幾年來，已對大多數(shù)補體分子的結(jié)構(gòu)和遺傳學(xué)特征進行了較深入地研究，發(fā)現(xiàn)許多補體分子遺傳上的異常與某些疾病的關(guān)聯(lián)。但將體外功能上的改變就視為與體內(nèi)的某一現(xiàn)象有關(guān)尚為時過早。今后研究的重要任務(wù)，在于闡明補體相關(guān)疾病發(fā)病機理中的致病因子來取代統(tǒng)計學(xué)上的相關(guān)性。

（李恩善)

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