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生物化學(xué)與分子生物學(xué):第五節(jié) 膽色素代謝

膽色素(bilepigment)是含鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物,包括膽紅素(bilirubin)膽綠素(biliverdin)、膽素原(bilinogen)和膽素(bilin)等化合物。其中,除膽素原族化合物無(wú)色外,其余均有一定顏色,故統(tǒng)稱(chēng)膽色素。膽紅素是膽汁中的主要色素,膽色素代謝以膽紅素代謝為…

膽色素(bilepigment)是含鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物,包括膽紅素(bilirubin)膽綠素(biliverdin)、膽素原(bilinogen)和膽素(bilin)等化合物。其中,除膽素原族化合物無(wú)色外,其余均有一定顏色,故統(tǒng)稱(chēng)膽色素。膽紅素是膽汁中的主要色素,膽色素代謝以膽紅素代謝為主心。肝臟在膽色素代謝中起著重要作用。

一、膽紅素的生成及轉(zhuǎn)運(yùn)

(一)膽紅素的來(lái)源

體內(nèi)含卟啉的化合物有血紅蛋白、肌紅蛋白、過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶及細(xì)胞色素等。成人每日約產(chǎn)生250?50mg膽紅素,膽紅素來(lái)源主要有:①80%左右膽紅素來(lái)源于衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。②小部分來(lái)自造血過(guò)程中紅細(xì)胞的過(guò)早破壞。③非血紅蛋白血紅素的分解。

(二)膽紅素的生成

體內(nèi)紅細(xì)胞不斷更新,衰老的紅細(xì)胞由于細(xì)胞膜的變化被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞識(shí)別并吞噬,在肝、脾及骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中,血紅蛋白被分解為珠蛋白和血紅素。血紅素在微粒體中血紅素加氧酶(beme oxygenase)催化下,血紅素原卟啉IX環(huán)上的α次甲基橋(=CH-)的碳原子兩側(cè)斷裂,使原卟啉IX環(huán)打開(kāi),并釋出CO和Fe3+和膽綠素IX(biliverdin)。Fe3+可被重新利用,CO可排出體外。線性四吡咯的膽綠素進(jìn)一步在胞液中膽綠素還原酶(輔酶為NADPH)的催化下,迅速被還原為膽紅素。(圖11-10)。

圖11-10 膽紅素的生成

血紅素加氧酶是膽紅素生成的限速酶,需要O2和NADPH參加,受底物血紅素的誘導(dǎo)。而同時(shí)血紅素又可作為酶的輔基起活化分子氧的作用。

用X線衍射分析膽紅素的分子結(jié)構(gòu)表明,膽紅素分子內(nèi)形成氫鍵而呈特定的卷曲結(jié)構(gòu)分子中Ⅲ、Ⅳ兩個(gè)吡咯環(huán)之間是單鍵連接。因此,Ⅲ環(huán)與Ⅳ環(huán)能自由旋轉(zhuǎn)。在一定的空間位置,Ⅲ環(huán)上的丙酸基的羧基可與Ⅳ環(huán),Ⅰ環(huán)上亞氨基的氫和Ⅰ環(huán)上的羰基形成氫鍵;Ⅳ環(huán)上的丙酸基的羧基也與Ⅱ環(huán)、Ⅲ環(huán)上亞氨基的氫和Ⅱ環(huán)上的羰基形成氫鍵。這6個(gè)氫鍵的形成使整個(gè)分子卷曲成穩(wěn)定的構(gòu)象。把極性基團(tuán)封閉在分子內(nèi)部,使膽紅素顯示親脂、疏水的特性。

(三)膽紅素在血液中的運(yùn)輸

在生理pH條件下膽紅素是難溶于水的脂溶性物質(zhì),在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中生成的膽紅素能自由透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液,在血液中主要與血漿白蛋白或α1球蛋白(以白蛋白為主)結(jié)合成復(fù)合物進(jìn)行運(yùn)輸。這種結(jié)合增加了膽紅素在血漿中的溶解度,便于運(yùn)輸;同時(shí)又限制膽紅素自由透過(guò)各種生物膜,使其不致對(duì)組織細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用,每個(gè)白蛋白分子上有一個(gè)高親和力結(jié)合部位和一個(gè)低親和力結(jié)合部位。每分子白蛋白可結(jié)合兩分子膽紅素。在正常人每100ml血漿的血漿白蛋白能與20-25mg膽紅素結(jié)合,而正常人血漿膽紅素濃度僅為0.1-1.0mg/dl,所以正常情況下,血漿中的白蛋白足以結(jié)合全部膽紅素。但某些有機(jī)陰離子如磺胺類(lèi)、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸等可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合,從而使膽紅素游離出來(lái),增加其透入細(xì)胞的可能性。過(guò)多的游離膽紅素可與腦部基底核的脂類(lèi)結(jié)合,并干擾腦的正常功能,稱(chēng)膽紅素腦病或核黃疸。因此,在新生兒高膽紅素血癥時(shí),對(duì)多種有機(jī)陰離子藥物必需慎用。

二、膽紅素在肝臟中的代謝

(一)肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取

血中膽紅素以“膽紅素-白蛋白”的形式送輸?shù)礁闻K,很快被肝細(xì)胞攝取。肝細(xì)胞攝細(xì)胞攝取血中膽紅素的能力很強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)證明,注射具有放射性的膽紅素后,大約只需18分鐘就可從血漿中清除50%。肝臟能迅速?gòu)难獫{中攝取膽紅素,是由于肝細(xì)胞內(nèi)兩種載體蛋白棗Y蛋白和Z蛋白所起的重要作用。這兩種載體蛋白(以Y蛋白為主)能特異性結(jié)合包括膽紅素在內(nèi)的有機(jī)陰離子。當(dāng)血液入肝,在狄氏(Disse)間隙中肝細(xì)胞上的特殊載體蛋白結(jié)合膽紅素,使其從白蛋白分子上脫離,并被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞內(nèi)。隨即與細(xì)胞液中Y和Z蛋白結(jié)合,主是與Y蛋白結(jié)合,當(dāng)Y蛋白結(jié)合飽合時(shí),Z蛋白的結(jié)合才增多。這種結(jié)合使膽紅素不能返流入血,從而使膽紅素不斷向肝細(xì)胞內(nèi)透入。膽紅素被載體蛋白結(jié)合后,即以“膽紅素-Y蛋白”(膽紅素-Z蛋白)形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。這是一個(gè)耗能的過(guò)程,而且是可逆的。如果肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降,或者生成膽紅素過(guò)多,超過(guò)了肝細(xì)胞處理膽紅素的能力,則已進(jìn)入肝細(xì)胞的膽紅素還可返流入血,使血中膽紅素水平增高。

圖11-11 葡萄糖醛酸膽紅素的生成

Y蛋白是一種堿性蛋白,由分子量為22000和27.000的兩個(gè)亞基組成,約占肝細(xì)胞胞液蛋白質(zhì)總量的5%。它也是一種誘導(dǎo)蛋白,苯巴比妥可誘導(dǎo)Y蛋白的合成。甲狀腺素、溴酚磺酸鈉(BSP)和靛青綠(ICG)等可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Y蛋白,影響膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)。Y蛋白能與上述多種物質(zhì)結(jié)合,故又稱(chēng)“配體結(jié)合蛋白”(ligadin)。由于新生兒在出生7周后Y蛋白才達(dá)到正常成人水平,故易產(chǎn)生生理性的新生兒非溶血性黃疸,臨床上可用苯巴比妥治療。

Z蛋白是一種酸性蛋白,分子量為12,000,與膽紅素親和力小于Y蛋白。當(dāng)膽紅素濃度較低時(shí),膽紅素優(yōu)先與Y蛋白結(jié)合。在膽紅素濃度高時(shí),則Z蛋白與膽紅素的結(jié)合量增加。

(二)肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的轉(zhuǎn)化作用

肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中有膽紅素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(bilirutin-UDp glucuronyl transferase,BR-UDPGA-T),它可催化膽紅素與葡萄糖醛酸以酯鍵結(jié)合,生成膽紅素葡萄糖醛酸酯。由于膽紅素分子中有兩個(gè)丙酸基的羧基均可與葡萄糖醛酸C1上的羥基結(jié)合、故可形成兩種結(jié)合物,即膽紅素葡萄糖醛酸-酯和膽紅素葡萄糖醛酸二酯(圖11-11)。在人膽汁中的結(jié)合膽紅素主要膽紅素葡萄糖醛酸二酯(占70-80%),其次為為膽紅素葡萄糖醛酸-(占20-30%),也有小部分與硫酸根、甲基、乙酰基、甘氨酸等結(jié)合。

膽紅素經(jīng)上述轉(zhuǎn)化后稱(chēng)為結(jié)合膽紅素,結(jié)合膽紅素較未結(jié)合膽紅素脂溶性弱而水溶性增強(qiáng),與血漿白蛋白親和力減小,故易從膽道排出,也易透過(guò)腎小球從尿排出。但不易通過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障,因此不易造成組織中毒,是膽紅素解毒的重要方式。

(三)肝臟對(duì)膽紅素的排泄作用

膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)結(jié)合轉(zhuǎn)化后,在細(xì)胞漿內(nèi)經(jīng)過(guò)高爾基復(fù)合體、溶酶體等作用,運(yùn)輸并排入毛細(xì)膽管隨膽汁排出。毛細(xì)膽管內(nèi)結(jié)合膽紅素的濃度遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)濃度,故膽紅素由肝內(nèi)排出是一個(gè)逆濃度梯度的耗能過(guò)程,也是肝臟處理膽紅素的一個(gè)溥弱環(huán)節(jié),容易受損。排泄過(guò)程如發(fā)生障礙,則結(jié)合膽紅素可返流入血,使血中結(jié)合膽紅素水平增高。

糖皮質(zhì)激素不僅能誘導(dǎo)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的生成,促進(jìn)膽紅素與萄萄糖醛酸結(jié)合,而且對(duì)結(jié)合膽紅素的排出也有促進(jìn)作用。因此,可用此類(lèi)激素治療高膽紅素血癥。

肝臟對(duì)膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化和排出可見(jiàn)圖11-12。

圖11-12 肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素代謝示意圖

三、膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變

結(jié)合膽紅素隨膽汁排入腸道后,自回腸下段至結(jié)腸,在腸道細(xì)菌作用下,由β-葡萄糖醛酸酶催化水解脫去葡萄糖醛酸,生成未結(jié)合膽紅素,后者再逐步還原成為無(wú)色的膽素原族化合物,即中膽素原(meso-bilirutinogen)、糞膽素原(stercobilinogen)及尿膽素原(urobilinogen)。糞膽素原在腸道下段或隨糞便排出后經(jīng)空氣氧化,可氧化為棕黃色的糞膽素,它是正常糞便中的主要色素(圖11-13)。正常人每日從糞便排出的膽素原約40?80mg。當(dāng)膽道完全梗阻時(shí),因結(jié)合膽紅素不能排入腸道,不能形成糞膽素原及糞膽素,糞便則呈灰白色。臨床上稱(chēng)之為白陶土樣便。

圖11-13 膽紅素在腸內(nèi)的變化

生理情況下,腸道中約有10-0%的膽素原可被重吸收入血,經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟。其中大部分(約90%)由肝臟攝取并以原形經(jīng)膽汁分泌排入腸腔。此過(guò)程稱(chēng)為膽色素的腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation of bile pigments)。在此過(guò)程中,少量(10%)膽素原可進(jìn)入體循環(huán),可通過(guò)腎小球?yàn)V出,由尿排出,即為尿膽素原。正常成人每天從尿排出的尿膽素原約0.5-4.0mg,尿膽素原在空氣中被氧化成尿膽素,是尿液中的主要色素,尿膽素原、尿膽素及尿膽紅素臨床上稱(chēng)為尿三膽。

膽紅素的生成及代謝可總結(jié)為圖11-14。

圖11-14 正常膽紅素的代謝

四、血清膽紅素與黃疸

正常血清中存在的膽紅素按其性質(zhì)和結(jié)構(gòu)不同可分為兩大類(lèi)型。凡未經(jīng)肝細(xì)胞結(jié)合轉(zhuǎn)化的膽紅素,即其側(cè)鏈上的丙酸基的羧基為自由羧基者,為未結(jié)合膽紅素;凡經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化,與葡萄糖醛酸或其它物質(zhì)結(jié)合者,均稱(chēng)為結(jié)合膽紅素。

血清中的未結(jié)合膽紅素與結(jié)合膽紅素,由于其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不同,它們對(duì)重氮試劑的反應(yīng)(范登堡試驗(yàn)Van den Bergh test)不同,未結(jié)合膽紅素由于分子內(nèi)氫鍵的形成,第10位碳橋被埋在分子的中心,這個(gè)部位是線性四吡咯結(jié)構(gòu)的膽紅素轉(zhuǎn)變?yōu)槎量┎⑴c重氮試劑結(jié)合的關(guān)鍵部分。不破壞分子內(nèi)氫鍵則膽紅素不能與重氮試劑反應(yīng)。必須先加入酒精或尿素破壞氫鍵后才能與重氮試劑反應(yīng)生成紫紅色偶氮化合物,稱(chēng)為范登堡試驗(yàn)的間接反應(yīng)。所以未結(jié)合膽紅素又稱(chēng)“間接反應(yīng)膽紅素”或“間應(yīng)膽紅素”。而jfsoft.net.cn/zhuyuan/結(jié)合膽紅素不存在分子內(nèi)氫鍵,能迅速直接與重氮試劑反應(yīng)形成紫紅色偶氮化合物,故又稱(chēng)“直接反應(yīng)膽紅素”或“直應(yīng)膽紅素”。

除上述兩種膽紅素外,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)還存在著“第三種膽紅素”,稱(chēng)為δ-膽紅素。它的實(shí)質(zhì)是與血清白蛋白緊密結(jié)合的結(jié)合膽紅素。正常血清中它的含量占總膽紅素的20-30%。它的出現(xiàn)可能與肝臟功能成熟有關(guān)。當(dāng)肝病初期,它與血清中其它兩種膽紅素一起升高,但肝功能好轉(zhuǎn)時(shí)它的下降較其它兩種為緩慢,從而使其所占比例升高,有時(shí)可高達(dá)60%。

正常人血漿中膽紅素jfsoft.net.cn/Article/的總量不超過(guò)1mg/dl,其中未結(jié)合型約占4/5,其余為結(jié)合膽紅素。凡能引起膽紅素的生成過(guò)多,或使肝細(xì)胞對(duì)膽紅素處理能力下降的因素,均可使血中膽紅素濃度增高,稱(chēng)高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)。膽紅素是金黃色色素,當(dāng)血清中濃度高時(shí),則可擴(kuò)散入組織,組織被染黃,稱(chēng)為黃疸(jaundice)。特別是鞏膜或皮膚,因含有較多彈性蛋白,后者與膽紅素有較強(qiáng)親和力,故易被染黃。粘膜中含有能與膽紅素結(jié)合的血漿白蛋白,因此也能被染黃。黃疸程度與血清膽紅素的濃度密切相關(guān)。一般血清中膽紅素濃度超過(guò)2mg/dl時(shí),肉眼可見(jiàn)組織黃染;當(dāng)血清膽紅素達(dá)7~8mg/dl以上時(shí),黃疸即較明顯。有時(shí)血清膽紅素濃度雖超過(guò)正常,但仍在2mg/dl以?xún)?nèi),肉眼尚觀察不到鞏膜或皮膚黃染,稱(chēng)為隱性黃疸。應(yīng)注意黃疸系一種常見(jiàn)體征,并非疾病名稱(chēng)。凡能引起膽紅素代謝障礙的各種因素均可形成黃疸。根據(jù)其成因大致可分三類(lèi):①因紅細(xì)胞大量破壞,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)產(chǎn)生的膽紅素過(guò)多,超過(guò)肝細(xì)胞的處理能力,因而引起血中未結(jié)合膽紅素濃度異常增高者,稱(chēng)為溶血性黃疸或肝前性黃疸;②因肝細(xì)胞功能障礙,對(duì)膽紅素的攝取結(jié)合及排泄能力下降所引起的高膽紅素血癥,稱(chēng)為肝細(xì)胞性或肝原性黃疸;③因膽紅素排泄的通道受阻,使膽小管或毛細(xì)膽管壓力增高而破裂,膽汁中膽紅素返流入血而引起的黃疸,稱(chēng)梗阻性黃疸或肝后性黃疸。三種類(lèi)型黃疸的血、尿、糞的改變情況總結(jié)如表11-3。

表11-3 黃疸時(shí)血、尿、糞的改變

 指標(biāo)正常阻塞性黃疸溶血性黃疸肝細(xì)胞性黃疸
血膽紅素總量<1mg/dl>1mg/dl>1mg/dl>1mg/dl
直接0-0.8mg/dl↑↑ 
間接<1mg/dl ↓↓↑ 
 尿色正常較深
尿三膽尿膽紅素++++
尿膽素原少量不一定
尿膽素    
 糞便顏色正常完全阻塞時(shí)陶土色變淺或正常

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