| 公開(公告)號 | CN101128432A |
| 公開(公告)日 | 2008.02.20 |
| 申請(專利)號 | CN200580048463.4 |
| 申請日期 | 2005.12.15 |
| 專利名稱 | 用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的四氫異喹啉化合物 |
| 主分類號 | C07D217/16(2006.01)I |
| 分類號 | C07D217/16(2006.01)I;C07D401/12(2006.01)I;C07D403/12(2006.01)I;C07D417/12(2006.01)I;C07D217/14(2006.01)I;C07D409/04(2006.01)I;C07D401/04(2006.01)I;C07D413/12(2006.01)I;C07D401/14(2006.01)I;C07D405/12(2006.01)I;A61K31/472(2006.01)I;A61K31/4725(2006.01)I;A6 |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2004.12.17 US 60/637,173 |
| 申請(專利權(quán))人 | 詹森藥業(yè)有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | N·I·卡魯瑟斯;L·A·戈麥斯;J·A·亞布洛諾夫斯基;J·M·凱思;M·A·萊塔維克;K·S·利;J·M·B·米勒;E·M·斯托金;R·L·沃林 |
| 地址 | 比利時比爾斯 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2005-12-15 PCT/US2005/045905 |
| 進入國家日期 | 2007.08.17 |
| 專利代理機構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 劉 冬;韋欣華 |
| 國省代碼 | 比利時;BE |
| 主權(quán)項 | 一種用于治療或預(yù)防哺乳動物的選自以下中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法：睡眠/覺醒和喚醒/警醒障礙、失眠、時差綜合征、擾亂性睡眠、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、注意力缺陷障礙、學(xué)習(xí)和記憶障礙、學(xué)習(xí)減退、記憶減退、記憶喪失、認知障礙、偏頭痛、神經(jīng)性炎癥、癡呆、輕度認知減退、癡呆前期、阿爾茨海默病、癲癇、伴有或不伴有猝倒的發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠/覺醒體內(nèi)平衡障礙、特發(fā)性嗜眠、白天過度嗜睡癥(EDS)、晝夜節(jié)律障礙、睡眠/疲勞障礙、疲勞、睡眠性呼吸暫停相關(guān)的困倦、圍絕經(jīng)期激素改變所致的睡眠減少、帕金森氏相關(guān)疲勞、MS相關(guān)疲勞、抑郁癥相關(guān)疲勞、化學(xué)治療誘發(fā)的疲勞、工作相關(guān)疲勞、嗜睡、進食障礙、肥胖癥、暈動病、眩暈、精神分裂癥、物質(zhì)濫用、雙相性精神障礙、躁狂癥和抑郁癥；所述方法包括給予患有這些疾病的哺乳動物有效量的下式(I)化合物及其對映體、非對映體、水合物、溶劑合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺的步驟： 其中 L為-O-，n為1或2；或者L為-C≡C-或-CH2CH2-，n為0或1； R1為-H；或者為-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7環(huán)烷基、-C1-6烷基C3-7環(huán)烷基、-COOC1-6烷基或-COO芐基，所述各基團任選被Ra一、二或三取代； 其中Ra選自-OH、-OC1-6烷基、任選被-OC1-4烷基或鹵素取代的苯基、-CN、-NO2、-N(Rb)Rc、-C(O)N(Rb)Rc、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rb)Rc、-SCF3、鹵素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基； 其中Rb和Rc各自獨立地為-H或-C1-6烷基； R2和R3各自獨立選自：-H； A)-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7環(huán)烷基、-C1-6烷基C3-7環(huán)烷基、-CH(C3-8環(huán)烷基)2、-CH(苯基)2、芐基和-C(O)OC1-4烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基或芐基各自任選被以下基團取代：-OH、-OC1-4烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、鹵素、-CF3、-OCF3、-COOH或-COOC1-6烷基； B)苯基或吡啶基，其任選在兩個相鄰環(huán)碳原子上與3元或4元烴部分稠合而形成稠合5元或6元芳環(huán)，所述部分中有一個碳原子被＞O、＞S、＞NH、＞N(C1-4烷基)或＞NC(O)OC1-4烷基置換，而且所述部分中最多還有一個碳原子任選被-N＝置換； C)萘基， D)4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有作為連接點的碳原子，具有1或2個選自以下的環(huán)雜原子：＞O、＞S(O)0-2、＞NH、＞N(C1-4烷基)和＞NC(O)OC1-4烷基，并且具有0或1個雙鍵；和 E)單環(huán)芳烴基，其具有5或6個環(huán)原子，具有作為連接點的碳原子，具有一個碳原子被以下基團置換：＞O、＞S、＞NH、＞N(C1-4烷基)或＞NC(O)OC1-4烷基，最多還有一個碳原子任選被-N＝置換，而且任選苯稠合或吡啶稠合； 其中所述B)-E)各自任選被選自以下的部分一、二或三取代：-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Rd)Re-C(O)N(Rd)Re、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rd)Re、-SCF3、鹵素、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOC1-6烷基、-OC(O)N(Rd)Re和-OC(O)OC1-6烷基； 其中Rd和Re各自獨立地為-H或-C1-6烷基； 或者， R2和R3可以與它們所連接的氮原子結(jié)合在一起構(gòu)成四氫-嘧啶-2-亞基或4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有與連接氮之間間隔至少一個碳原子并且選自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NRf的0或1個額外環(huán)雜原子，具有0或1個雙鍵，具有與連接氮之間間隔至少一個作為羰基的碳原子的0、1或2個環(huán)碳原子，任選苯稠合或吡啶稠合，任選具有一個構(gòu)成橋的環(huán)碳原子，并且具有0-5個環(huán)碳原子取代基Rff， 其中Rf選自： i)任選被Rz取代的-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C(O)N(Rg)Rh、-C(O)Ri、-S(O)0-2-C1-6烷基和-COOC1-6烷基， 其中Rz為氟、-CN、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7環(huán)烷基或-CF3； 其中Rg和Rh各自獨立地為-H或-C1-6烷基；和 其中Ri為-C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、苯基或5元或6元芳族雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基各自任選被-C1-4烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-CN或鹵素一、二或三取代； ii)-(CH2)0-1-環(huán)A，其中環(huán)A為苯基或5元或6元碳連接的芳族雜環(huán)基，其任選被Raa取代； 其中Raa為-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Rg)Rh-C(O)N(Rg)Rh、-N(Rg)C(O)Rh、-N(Rh)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rg)Rh、-SCF3、鹵素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；和 iii)-(CH2)0-1-環(huán)B，其中環(huán)B為一個或兩個環(huán)碳原子任選被＞O或＞NH置換的-C3-7環(huán)烷基，并且任選被-C1-4烷基、氟、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代； 其中Rff選自任選被Rz一或二取代的-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7環(huán)烷基、-CH(苯基)2、鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-3烷基O-、-CN、-NO2、-N(Rg)Rh、-C(O)N(Rg)Rh、-N(Rg)C(O)Rg、-N(Rg)SO2C1-6烷基、-C(O)Ri、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rg)Rh、-SCF3、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基； R4為-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基或鹵素；兩個R4取 |
| 摘要 | 某些四氫異喹啉化合物是組胺H3受體和5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)劑，因此可用于治療組胺H3受體和5-羥色胺所介導(dǎo)的疾病。 |
| 國際公布 | 2006-06-22 WO2006/066197 英 |
