三、原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制
機體通過對心排出量(CO)和總外周阻力(TPR)的調節(jié)來保持動脈血壓在正常水平，CO主要受血容量和心收縮力的影響，多種神經體液因子、細胞因子及其他血管活性物質影響外周血管張力和口徑。血壓增高正是由上述幾個基本機制調節(jié)障礙，特別是TPR持續(xù)增大引起的。
(一)總外周阻力增高
與TPR有關的血管主要指細小動脈。細小動脈收縮和血管重塑導致的血管口徑減小使TPR增高。TPR增加使心臟舒張末期大動脈存留的血量增多，舒張壓明顯增高(圖13-5)。
1.外周血管收縮 引起細小動脈血管收縮的原因是：
(1)衛(wèi)生資格考試網縮血管活性物質增多 EH的發(fā)病與下列縮血管活性物質增多有關：①交感神經系統(tǒng)活動增強，交感神經節(jié)后纖維釋放去甲腎上腺素增多，交感縮血管纖維中亦有神經肽Y(neuropeptide Y)與去甲腎上腺素共存，神經興奮時兩者同時釋放，神經肽Y也具有強烈的縮血管效應。②腎小動脈收縮導致腎缺血，刺激球旁細胞釋放腎素增多，激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，使AngⅡ增多。血管壁內存在一個獨立于腎臟的、局部的RAS，血管SMC在各種致高血壓的神經體液因子和機械信號作用下生成AngⅡ,通過旁分泌和自分泌方式在局部起到收縮血管的作用，同時AngⅡ還能刺激血管內皮細胞合成和釋放內皮素。③血漿內皮素水平明顯升高，內皮素與細胞膜的受體結合后，通過IP3，、Ca2+—鈣調蛋白激酶途徑，促使細胞外Ca2+內流，產生縮血管效應。
(2)對縮血管活性物質的反應性增強 ①EH患者在4。C冷刺激下血壓增高的程度明顯高于正常人，某些有高血壓家族史但血壓正常的兒童也會出現冷加壓高反應性；②給予不伴有血漿腎素和AngⅡ改變的臨界高血壓患者以低于加壓量的AngⅡ時，可引起腎血管收縮和阻力增加，而對于正常人則無此影響，顯示EH患者血管對RAS反應性增強；③自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)離體動脈條對AngⅡ和去甲腎上腺素原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制.files/image001.jpg" v:shapes="_x0000_i1025">
等的收縮反應也較遺傳背景相同的、血壓正常的WKY大鼠為強。
血管SMC對縮血管物質的反應性增高與SMC胞質內游離[Ca2+]增高和SMC收縮蛋白對Ca2+的敏感性增高有關。在某些EH患者有遺傳性細胞膜離子轉運缺陷，表現為細胞內[Na+]和[Ca2+]增高；細胞內[Na+]升高，細胞膜部分去極化，SMC興奮性增高。高胰島素血癥時細胞膜鈣泵活性受到抑制，使細胞內[Ca2+]增多，使血管對體內升壓物質反應增強。
(3)擴血管物質合成和釋放不足 ①SHR和EH患者血漿降鈣素基因相關肽(calcitoin gene—related peptide，CGRP)水平較低，應用CGRP可有效地降低血壓；②與RAS相抗衡的是激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)(KKS)，在部分EH患者和SHR尿內激肽釋放酶的水平都顯著降低，從而提示高血壓機體內缺乏內源性激肽；③EH患者血漿NO水平明顯低于正常人，在降壓治療后亦明顯低于正常人。有些EH患者肱動脈對硝普鈉(提供外源性NO)反應正常，而對乙酰膽堿的反應減弱，說明血管內皮細胞合成或釋放NO不足，存在擴血管功能受損。血管內皮功能障礙是擴血管物質合成和釋放不足的重要原因。
(4)血管SMC對擴血管物質反應性降低 ①血管(尤其是動脈)對擴血管物質(如乙酰膽堿等)的內皮依賴性舒張反應變弱，這一異常的內皮依賴性反應出現在發(fā)生高血壓之前，并隨年齡的增長而發(fā)展。其原因可能是血管的NO不足、cGMP水平下降或一氧化氮合酶(NOS)結構與功能發(fā)生改變；②給予正常人及高血壓患者同樣劑量ANP，正常人血壓有明顯下降，而高血壓患者血壓無明顯降低，可能與高血壓患者ANP受體的結合位點減少、親和力下降導致血管SMC對擴血管物質的反應性降低有關；③離體SHR大鼠動脈條對乙酰膽堿等擴血管物質的敏感性亦較WKY大鼠減弱。
另外，在血容量增多時，為防止組織過度灌注，外周血管通過自身調節(jié)而發(fā)生收縮，引起TPR增高，進而血壓增高；遺傳性細胞膜離子轉運缺陷造成的血管壁細胞內鈉潴留，增高了血管壁僵硬度，又可在一定程度上增加TPR。
2、血管重塑 作為血管壁對血流動力學、體液和局部內分泌因素改變的一種較長期的適應性反應，血管壁結構和功能出現相應的變化稱為血管重塑(vascular remodeling)。最初認為血管重塑是高血壓引起的適應性反應或繼發(fā)性改變，近期研究發(fā)現血管結構的某些變化可先于血壓的升高，所以血管重塑可以對高血壓的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。與高血壓發(fā)病有關的主要是小動脈的重塑，血管重塑是高血壓維持和加劇的結構基礎，又是高血壓所致的病理變化。
血管重塑根據其形態(tài)學特點可分為：非肥厚性血管重塑(vascular non-hypertrophic remodeling)和肥厚性血管重塑(vascular hypertrophic remodeling)，兩種形式血管重塑的表現見表13-4和圖13-6。非肥厚性血管重塑并不意味著完全沒有增生效應，其過程的實現可能是血管中膜SMC和基質內向性增殖和外向性凋亡的綜合效應。
(1)血管重塑的發(fā)生機制是 ①長時間的高血壓灌注，對血管的機械牽張刺激持續(xù)增強。研究表明，在沒有體液因素參與下，壓力負荷可直接調節(jié)某些原癌基因如c—fos、c-myc、c-jun及一些收縮蛋白基因如肌球蛋白重鏈基
因等基因表達，導致血管SMC增生與肥大；②某些與細胞生長有關的多肽生長因子如PDGF、上皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF—1)等和小肽生長因子如高級職稱考試網內皮素等在結合于SMC膜特異性受體后，通過多種信號轉導途徑增強基因啟動子轉錄活性，引起血管SMC的增殖、分化及細胞間質蛋白質合成增強；③許多擴血管物質如NO、前列環(huán)素和ANP亦具有抑制動脈SMC增生的作用，例如ANP可抑制由AngⅡ誘導培養(yǎng)的大鼠SMC合成DNA和蛋白質，而在高血壓時這些抑制細胞增生的活性物質減少，抑制動脈SMC增生的作用減弱；④SHR大鼠出生后即發(fā)現其主動脈SMC已經存在肥大和增生，提示血管重塑有遺傳因素在起作用；⑤遺傳性細胞膜離子轉運缺陷造成細胞內[Ca2+]升高，可刺激血管SMC增殖，進而成為促使血管重塑的重要因素。
(2)重塑血管對血壓的影響 ①血管重塑導致管腔變窄，血流阻力增高；②重塑血管管壁增厚，血管順應性降低，血管壁擴展性能下降，器官血液灌流量對血壓的依賴程度增大，促使血壓維持在一個較高的水平；③血管口徑縮小，血流速度增加，血流對血管內皮細胞的剪切力增強，加重內皮細胞損傷，受損的內皮細胞釋放縮血管活性物質增多，擴血管物質減少；④血管結構的改變可能導致血管SMC表型發(fā)生變化，非正常表型的血管SMC對某些血管活性物質的反應性異常增高，使血管收縮增強。
(二)心排出量增多
心臟每搏排出量增加時射入主動脈的血量增多，動脈管壁承受的張力增大，故收縮壓明顯升高，CO增高主要與回心血量增多、心收縮力增強和心率增加有關。
1.回心血量增加 血容量增多時回心血量增加，血容量依賴于體內鈉的動態(tài)平衡，而腎臟排鈉能力低下又是體內鈉潴留造成血容量增加的最主要原因(圖13-7)。
腎臟排鈉減少的主要機制是：①在長期處于應激、腦
缺血和高鹽飲食時，交感神經系統(tǒng)(SNS)活性增強使腎血管收縮，腎血流量減少，以致腎小球濾過率(GFR)下降；并通過濾過分數增大，使近端小管對鈉、水重吸收增加；②SNS可直接激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，使腎血管收縮，GFR下降，同時醛固酮釋放增加使遠端小管重吸收鈉、水增加；③高血壓患者和高血壓動物血管SMC的主動脈內的血量增多，引起舒張壓升高。心臟因素導致血壓升高見于：①SNS興奮時去甲腎上腺素釋放增多，與心肌細胞膜上的β1受體結合，發(fā)揮正性變力作用；②去甲腎上腺素能增強自律性細胞的跨膜內向電流，使4期自動去極化速度加快，表現正性變時作用而使心事加快。心收縮力增強和心率增快使心排出量增多和血壓升高。
