第三節(jié) 肝纖維化
肝纖維化(hepatlc fibrosis)是指各種病因引起肝細(xì)胞發(fā)生炎癥及壞死等變化,進(jìn)而刺激肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的合成與降解平衡失調(diào),導(dǎo)致肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過(guò)程。肝纖維化時(shí),纖維結(jié)締組織主要在匯管區(qū)和肝小葉內(nèi)廣泛增生和大量沉積,但尚未形成小葉內(nèi)間隔。若肝纖維化持續(xù)發(fā)展,使肝小葉結(jié)構(gòu)改建、假小葉及結(jié)節(jié)形成,則稱為肝硬化。肝纖維化是肝硬化的早期階段。
一、發(fā)生機(jī)制
肝纖維化的發(fā)生機(jī)制是十分復(fù)雜的病理過(guò)程,主要與肝細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度增多和異常沉積及對(duì)其降解減少有關(guān)。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞可能均參與肝纖維化的形成,其中肝星形細(xì)胞在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著十分重要的作用(表16-4)。
肝星形細(xì)胞又稱貯脂細(xì)胞,約占肝細(xì)胞總數(shù)的5%,存在于Disse間隙。正常情況下肝星形細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài),當(dāng)致肝病因子造成肝細(xì)胞損傷時(shí),激活Kupffer細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞、血小板以及損傷的肝細(xì)胞等分泌多種細(xì)胞因子和某些化學(xué)介質(zhì)共同作用于肝星形細(xì)胞,使肝星醫(yī)學(xué)全.在線jfsoft.net.cn形細(xì)胞激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞
(myofibroblast,MF),激活的肝星形細(xì)胞通過(guò)自分泌和旁分泌,促進(jìn)肝星形細(xì)胞增殖,合成大量細(xì)胞外基質(zhì)并在肝內(nèi)沉積,導(dǎo)致肝纖維化。有關(guān)肝星形細(xì)胞激活的確切機(jī)制尚不清楚,目前認(rèn)為,可能與細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激等多種因素有關(guān)(圖16—1)。
許多細(xì)胞因子通過(guò)旁分泌形式介導(dǎo)細(xì)胞—細(xì)胞相互作用或通過(guò)自分泌形式作用于自身。業(yè)已證實(shí),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子—β(transforming gowth factor β,TGF—β)和血小板源生長(zhǎng)因子(platelet—derived g醫(yī)學(xué)招聘網(wǎng)rowth factor,PDGF)是參與肝纖維化形成的重要細(xì)胞因子。
大量的基礎(chǔ)與臨床研究證明,TGF—β與肝纖維化的形成關(guān)系密切,在眾多的細(xì)胞因子中,TGF—β對(duì)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展的作用最為重要。其作用可歸納為以下幾方面:①可使肝星狀細(xì)胞活化、增殖,并分泌I、Ⅲ、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸、纖維連結(jié)蛋白和層粘蛋白;罨母涡菭罴(xì)胞又可分泌大量的TGF—β,這種自分泌的正反饋機(jī)制,可能是肝纖維化持續(xù)發(fā)展的原因之一;②促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、TGF—②、白介素—1和血小板源生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子,從而對(duì)肝纖維化的形成起到級(jí)聯(lián)放大的作用;③促進(jìn)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì);④抑制金屬蛋白酶的表達(dá),刺激金屬蛋白酶抑制因子的表達(dá),使細(xì)胞外基質(zhì)降解減少;⑤增強(qiáng)血小板源生長(zhǎng)因子和細(xì)胞粘附受體的表達(dá)。
肝纖維化時(shí)血小板源生長(zhǎng)因子主要來(lái)自血小板、單核細(xì)胞和肝臟中的Kupffer細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星形細(xì)胞。正常肝細(xì)胞和肝星形細(xì)胞均不表達(dá)血小板源生長(zhǎng)因子受體,當(dāng)肝損傷或急、慢性炎癥時(shí),在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、白介素—1等的刺激下,活化的肝星形細(xì)胞開(kāi)始表達(dá)血小板源生長(zhǎng)因子受體,故血小板源生長(zhǎng)因子并非是肝纖維化的啟動(dòng)因子。它在肝纖維化中的作用可概括如下:①促進(jìn)肝星形細(xì)胞分裂和增殖;②促進(jìn)膠原合成和抑制膠原降解;③是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝星形細(xì)胞的趨化劑。
細(xì)胞外基質(zhì)主要由膠原、非膠原糖蛋白、蛋白多糖三種成分構(gòu)成,均為不溶性蛋白,分布在肝臟間質(zhì)、肝細(xì)胞及血管的基底膜上。正常情況下,肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡,肝纖維化時(shí),出現(xiàn)平衡失調(diào),在細(xì)胞外基質(zhì)合成增多的同時(shí),細(xì)胞外基質(zhì)降解酶—基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的表達(dá)是降低的,而組織金屬蛋白酶抑制物(tissue Inhibitors of metalloproteinase, TIMPs)的表達(dá)卻是增加的,從而造成細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積。肝纖維化早期,膠原沉積在Disse間隙內(nèi)皮下,使內(nèi)皮細(xì)胞間的“窗”的數(shù)目減少、間隙變小甚至完全消失,正常血竇似乎有了一層基底膜,致使肝竇毛細(xì)血管化,這是肝纖維化的分子病理學(xué)基礎(chǔ)。正常情況下,肝細(xì)胞可直接與肝血竇接觸,一旦形成肝竇毛細(xì)血管化,便妨礙肝細(xì)胞與血竇間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的交換,致使肝細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧、變性壞死,功能障礙。同時(shí)這種肝內(nèi)增生的基膜結(jié)構(gòu)紊亂,造成了肝細(xì)胞索和周圍結(jié)締組織結(jié)構(gòu)的改建與破壞,最終形成門脈高壓及肝硬化。