慢性鐵負(fù)荷過度的特征是局部或全身性組織內(nèi)鐵沉著，經(jīng)組織檢查診為含鐵血黃素沉著癥。鐵過度沉著同時(shí)伴有組織損傷或全身總鐵量＞5g就稱為血色病(表128-1)。血色病是HLA關(guān)聯(lián)的遺傳性鐵負(fù)荷過度疾病，應(yīng)與其他伴鐵貯備增多的遺傳性疾病(如無血漿銅藍(lán)蛋白血癥，低轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥/無轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥)以及非遺傳性和病因不明的鐵負(fù)荷過度疾病相鑒別。
原發(fā)性血色病是一種伴有純合子頻率1:200和雜合子頻率為1:8的遺傳病。血色病基因(HLA-H)位于第6號(hào)染色體短臂單個(gè)點(diǎn)突變。氨基酸282位置上的半胱氨酸變?yōu)?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113051316_90938.shtml" target="_blank">酪氨酸(N末端845→A，845A；半胱氨酸282酪氨酸)。83%臨床血色病患者是突變的純合子，編碼HLA-A樣分子。在N末端187C→(His63Asp)與MHC(主要組織相容性復(fù)合)相關(guān)聯(lián)，這樣一種變化稱為血色病伴突變。
這些突變的發(fā)現(xiàn)尚不能解釋鐵吸收增加的病理生理機(jī)制。由于鐵從消化道吸收過度增加，鐵排出受限，因而機(jī)體內(nèi)鐵積聚�？傮w鐵量可高達(dá)50gm。正常男性約為3.5gm，女性約為2.5gm。
癥狀和體征
局部性含鐵血黃素沉著癥主要發(fā)生于肺和腎臟，是由其他明顯的病變過程所造成的。肺含鐵血黃素沉著癥是由于反復(fù)肺出血(如特發(fā)性素質(zhì)，部分Goodpas-ture綜合征或嚴(yán)重的二尖瓣狹窄)。偶爾由于急性出血流入肺部，丟失的鐵不能再利用而引起缺鐵性貧血。腎含鐵血黃素沉著癥可由于紅細(xì)胞受損(如慢性彌散性血管內(nèi)凝血，心瓣膜的缺陷或撕裂，修補(bǔ)的機(jī)械性心臟瓣膜)，廣泛性的血管內(nèi)溶血而引起，或由于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。游離血紅蛋白濾過腎小球，同時(shí)在結(jié)合珠蛋白飽和狀態(tài)下，發(fā)生腎臟鐵沉著。腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞未受損害，然而嚴(yán)重的含鐵血黃素沉著可導(dǎo)致缺鐵。
遺傳性血色病 在中年以前常無癥狀，80%～90%男性患者在癥狀出現(xiàn)前總體鐵貯備量已＞10g。女性患者癥狀常發(fā)生在絕經(jīng)期后，由于在經(jīng)期和妊娠期鐵丟失減少了鐵負(fù)荷，因而在50歲以前絕經(jīng)的女性患者，肝內(nèi)鐵含量是增高的。
盡管在妊娠和經(jīng)期失血，然而婦女可有血色病完全的臨床表現(xiàn)。由于鐵負(fù)荷過度所引起的后遺癥的臨床表現(xiàn)發(fā)生于后期，在早期臨床化驗(yàn)檢查評(píng)估鐵貯積是最好的方法。在女性患者早期可見乏力等非特異性全身癥狀；在男性患者，早期常見肝硬化或糖尿病。鐵沉著癥加重的臨床表現(xiàn)可包括肝細(xì)胞功能紊亂，肝硬化，皮膚銅色色素沉著。糖尿病(并發(fā)率占50%～60%)和以心臟肥大，心力衰竭和心律失常或傳導(dǎo)阻滯為臨床表現(xiàn)的心肌病。垂體功能衰竭常見并可導(dǎo)致睪丸萎縮和性欲喪失。腹痛，關(guān)節(jié)炎和軟骨鈣質(zhì)沉著并不常見。盡管糖尿病家族發(fā)病率增高提示并非胰腺性鐵沉著的因素可能起了一個(gè)作用機(jī)制，然而這些病變是由于實(shí)質(zhì)細(xì)胞鐵沉著所致。長期持續(xù)血色病患者的肝細(xì)胞癌發(fā)病率(約14%)，高于任何類型的肝硬化。
診斷
由于血色病的病情隱匿，進(jìn)展緩慢，組織受累程度多變，本病常在組織顯著受損后的病程后期作出診斷。并應(yīng)排除非遺傳性鐵負(fù)荷過度如先天性溶血性貧血(鐮狀細(xì)胞貧血，地中海貧血)。
遺傳性血色病血清鐵增高(＞300mg/dl)，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度是一項(xiàng)反映鐵增加的敏感指標(biāo)，當(dāng)＞50%有診斷價(jià)值。血清鐵蛋白增高，紅細(xì)胞鐵蛋白增高＞200attograms/紅細(xì)胞。使用螯合劑去鐵敏(500～1000mg肌注。根據(jù)患者體型大小計(jì)算劑量)可使尿鐵排出量增加(＞2mg/24h)。在某些情況下，診斷發(fā)生困難時(shí)，可以此治療作為診斷性試驗(yàn)。肝內(nèi)鐵含量增高可通過磁共振檢查反映出來。肝活檢曾是重要的診斷措施，目前該檢查僅為診斷纖維化(肝硬化)提供依據(jù)。當(dāng)檢出肝鐵沉著和鐵含量增高(平均肝鐵指數(shù)＞2；平均肝鐵濃度＞250μmol/gm)時(shí)，即可確診。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
應(yīng)用C282Y(最常見突變)和H63D(較少見突變)試驗(yàn)已使基因型臨床診斷和一級(jí)親屬的適合篩選方法簡化。上述基因突變占血色病患者95%以上。
治療
對(duì)血色病患者來說，放血是最簡單的排鐵療法，并可提高存活率，但不能改變肝細(xì)胞癌的發(fā)生率。在診斷確立后，放血療法應(yīng)盡快開始。每周放血約500ml(約250mg鐵)直到血清鐵正常，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低50%。當(dāng)鐵貯備正常時(shí)，可進(jìn)一步放血以維持轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜10%。在鐵無負(fù)荷期間，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平是一項(xiàng)意義不大的指標(biāo)。糖尿病，心臟疾患，陽痿和其他性繼發(fā)臨床表現(xiàn)按指征處理。
遺傳性鐵負(fù)荷過度
兩種極其罕見的伴隨鐵貯備增加的遺傳性疾病(低轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥/無轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥和無血漿銅藍(lán)蛋白血癥)。在轉(zhuǎn)鐵蛋白不足，被吸收的鐵作為非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)沉著肝內(nèi)。繼而由于運(yùn)輸系統(tǒng)功能下降，轉(zhuǎn)運(yùn)至紅細(xì)胞系供生理需要的鐵降低。在血漿銅藍(lán)蛋白缺乏時(shí)，鐵氧化酶(ferroxidase)丟失導(dǎo)致Fe2+轉(zhuǎn)為Fe3+困難，上述轉(zhuǎn)變過程必須轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合；該過程障礙使細(xì)胞內(nèi)貯存鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至血漿減少，并在組織內(nèi)積聚。
通過血清鐵蛋白(即鐵結(jié)合力)和血漿銅藍(lán)蛋白(參見第4節(jié)Wilson病)檢查可診斷運(yùn)輸?shù)娜毕�。雖然應(yīng)用轉(zhuǎn)鐵蛋白或血漿銅藍(lán)蛋白(根據(jù)診斷)作替代治療是理想的方法，然而這些產(chǎn)品尚不能應(yīng)用于臨床治療。
非遺傳性鐵負(fù)荷過度
非遺傳性鐵負(fù)荷過度可包括輸血所致鐵負(fù)荷過度和由于紅細(xì)胞系無效造血(如先天性溶血性貧血或血紅蛋白病)非吸收性增加所致的鐵負(fù)荷過度，一般可通過病史而診斷。由于這類疾病(有時(shí)稱為繼發(fā)性血色病)伴有貧血，因而不宜放血療法。
使用去鐵胺每24小時(shí)20～40mg/kg，慢速皮下注射或運(yùn)用小型輸液泵整夜靜脈輸入，可有效降低鐵貯備。由于去鐵胺治療可引起機(jī)體免疫應(yīng)答性減低，因而必須通過尿鐵測(cè)定來評(píng)估持續(xù)的療效。此外，尚可使用鮭魚色(Salmon-col-ored)尿來證實(shí)尿鐵＞50mg/d。
不明原因的鐵負(fù)荷過度
肝實(shí)質(zhì)性疾病，特別是酒精性肝病，非酒精性脂肪(steato)肝炎，以及慢性丙型肝炎可伴鐵貯備增加。雖然遺傳性血色病總該考慮為一個(gè)可能的基本病因，但其機(jī)制尚不明了。鐵去負(fù)荷時(shí)，似未見這些非遺傳性血色病患者的肝功能異常有所改善。
