代謝作用的改變
(見表301-1和第298節(jié)代謝途徑)
代謝的增強 一種藥物可以增加肝藥酶的活性(酶誘導)，該酶又涉及代謝另一個藥物。例如，苯巴比妥增加華法林的代謝速率，導致華法林抗凝作用的減弱。華法林的劑量必須增加以補償這種效應，但如果病人停用巴比妥，那么華法林劑量必須減少，以避免潛在的危險毒性。應用一種非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥(如苯二氮類)就可避免這種問題。苯巴比妥也增加其他藥物如甾體激素(steriod hormones)的代謝。酶誘導作用也可由其他巴比妥類和諸如卡馬西平，苯妥英，利福布丁和利福平所引起。某些藥物如氯丙嗪，地西泮，右丙氧酚和茶堿的效能在那些重度吸煙者身上有所減弱，這是因為煙草的煙霧中含有多環(huán)烴，發(fā)揮酶誘導作用而增加肝藥酶活性的緣故。
維生素B6 加速左旋多巴在外周組織經(jīng)脫羧作用形成活性代謝物多巴胺。多巴胺與左旋多巴不同，它不能透過血腦屏障，不能發(fā)揮抗帕金森病效應。并用左旋多巴和卡比多巴(一種脫羧酶抑制藥)可防止維生素B6干擾左旋多巴的作用。
代謝的抑制 一種藥物可以抑制另一種藥物的代謝，使其活性延長或加強。例如，別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸生成。黃嘌呤氧化酶涉及劇毒藥物巰嘌呤和硫唑嘌呤的代謝。當該酶受抑制時，能顯著增強這些藥物的效應。因此并用別嘌醇時，巰嘌呤和硫唑嘌呤的劑量應當大約減少到常用藥量的1/3～1/4。
西咪替丁抑制氧化性代謝途徑，能增加經(jīng)由這種途徑而代謝的藥物(如卡馬西平，苯妥英，茶堿，華法林以及包括地西泮在內(nèi)的大多數(shù)苯二氮類)的作用。苯二氮類中的勞拉西泮，奧沙西泮和替馬西泮經(jīng)由葡糖醛酸結合作用而代謝，它們的作用不受西咪替丁的影響。雷尼替丁對肝臟氧化性酶的親和力比西咪替丁小得多，因此，雷尼替丁不大可能發(fā)生上述臨床上的相互作用。法莫替丁和尼扎替丁不抑制氧化性代謝途徑，因而不與經(jīng)由此途徑代謝的藥物發(fā)生相互作用。
阿司咪唑或西沙必利高的血清濃度，可引起嚴重的心血管反應(如室顫前室性心動過速和其他室性心律失常)。因為這些藥物大部分被肝臟細胞色素P-450酶代謝，該酶如被藥物如某些抗抑郁藥(如奈法唑酮)，克紅霉素，紅霉素，伊曲康唑，酮康唑和醋竹桃霉素所抑制，即可使這些藥物的血清濃度升高，從而增加中毒危險。因而阿司咪唑或西沙必利與上述提到的藥物或某些藥物并用是禁忌的。阿司咪唑或西沙必利與任何抑制肝藥酶的藥物合用時都必須非常小心。無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥氯雷他定和fexofenadine與嚴重心血管反應沒有關聯(lián)。
利托那韋為某些肝臟細胞色素P-450酶的強抑制藥，可以顯著增加經(jīng)這些酶代謝的藥物(如抗心律失常藥，阿司咪唑，大多數(shù)苯二氮類，西沙必利)的血清濃度。這些藥物一定不要與利托那韋同時應用。利托那韋也能與許多其他藥物發(fā)生相互作用，合并應用時必須密切加以監(jiān)護，根據(jù)需要調(diào)整劑量。
據(jù)報道紅霉素抑制這些藥物(如卡馬西平和茶堿)的肝臟代謝，從而增加這些藥物的效應。氟喹諾酮類環(huán)丙沙星，依諾沙星和格帕沙星可顯著增加茶堿的活性，可能也是通過相同的機制。
葡萄果汁抑制一種稱之為CYP3A4的細胞色素P-450酶，因而增加某些藥物(如非洛地平)的生物利用度，并增強其效應。
尿排泄作用的改變
尿pH值的改變 尿pH值影響弱酸類和弱堿類藥物的解離作用，從而影響它們的再吸收和排泄。非解離型藥物更易從腎小管濾液中彌散入血液。酸性藥物在酸性尿中比在堿性尿中存在更多的非解離型藥物，而在堿性尿中主要以解離型形式存在。因此，在酸性尿時有更多的酸性藥物(如水楊酸鹽)會從酸性尿液中彌散返回血液，從而延長或許可加強藥物的活性。這種效應更可能發(fā)生在服用大劑量水楊酸鹽(治療關節(jié)炎)的病人身上。服用堿性藥物(如右苯丙胺)則可見到相反的效應。在一次研究中，尿液pH值維持在5左右，在16小時內(nèi)右苯丙胺排出用藥劑量的54.5%，而pH值維持在8左右時則僅排出用藥量的2.9%。www.med126.com
主動轉運的改變 丙磺舒提高青霉素衍生物的血清濃度并延長其活性，其作用主要是阻斷這些藥物的腎小管分泌。這種有利作用曾經(jīng)在治療上被應用過。
當地高辛與奎尼丁同時應用時，地高辛血清濃度顯著高于單用地高辛時濃度�？磥硎强岫〗档土说馗咝恋哪I清除率。當然也可能與其他非腎臟機制的參與有關。
已有好幾個非類固醇抗炎藥增加甲氨蝶呤的活性及毒性的報告。曾有服酮洛芬病人死于甲氨蝶呤毒性的報告。可能酮洛芬抑制甲氨蝶呤主動分泌所致。但是其他機制可能也參與甲氨蝶呤的血濃度上升。大多數(shù)病人是死于為治療惡性腫瘤而接受了大劑量的甲氨蝶呤。然而，病人接受小劑量也應該小心，特別是當用甲氨蝶呤逐漸增量以治療類風濕關節(jié)炎時，而當時病人同時服用非類固醇抗炎藥時需格外謹慎。
處理原則
以下幾條原則是重要的：
1、臨床上發(fā)生相互作用最明顯的幾乎都是藥效強，安全范圍小和量效曲線陡的藥物(如細胞毒藥物，降壓藥，降血糖藥，地高辛和華法林)。
2、影響治療效果的究竟是藥物相互作用，還是病理生理因素，可能是難以區(qū)別的。
3、預期的相互作用也可能不會發(fā)生；這里個別因素，如劑量和病人的代謝是相互作用出現(xiàn)與否的重要決定因素。
4、當藥物的效應被嚴密監(jiān)測時，由于能及時改變劑量或換用其他藥物，致使因相互作用導致的顯著不良反應得以不出現(xiàn)。
5、一個藥物從其與蛋白結合部位被取代出來，就會改變該藥在血中總藥量與非結合藥量的關系，這樣在對血中總藥物濃度來作臨床情況解釋時就復雜化了。一個高度結合且可被取代的藥物總血清濃度，在取代藥物存在與否的情況下，其含義是不同的。故血清藥物濃度常被用于指導病人的各種藥物服用，認識到這點是十分重要的。
為了使藥物相互作用的發(fā)生率及不良后果降到最低限度可通過以下幾種方式：醫(yī)生應當了解病人全部用藥情況，包括處方用藥和非處方用藥。按需要情況下，盡可能少用幾種藥物，并且劑量要低，用藥時間盡可能短。了解所使用的全部藥物的效應，包括治療效應與不良反應，因為藥物相互作用引起的反應也都包括在這些效應之中的。有可能的話，應當使用那些劑量范圍允許有相當誤差的藥物。觀察并監(jiān)測病人用藥后的效應，特別是治療方案改變之后，某些相互作用(例如依賴于酶誘導的代謝效應改變)可以在服藥1周或更長時間才出現(xiàn)。應當考慮把藥物相互作用看作任何意外麻煩的可能原因。當非預期的臨床反應發(fā)生時，有可能就應當對此藥進行血清濃度測定；還可查閱文獻或向熟悉藥物相互作用的專家請教；還應調(diào)整藥物劑量直到獲得期望的效應為止。如調(diào)整劑量未獲成功，就應換用另一種不會和正在服用的藥物發(fā)生相互作用的藥物。
