排異反應(yīng)超急性排異反應(yīng)，急性排異反應(yīng)和慢性排異反應(yīng)。
一、超爭性排異反應(yīng)
超急性排異反應(yīng)可以在臟器移植后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，是因?yàn)槭荏w血液循環(huán)中存在著抗新臟器的抗體，其結(jié)果使新移植的臟器在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生功能衰竭。超急性排異反應(yīng)在腎臟移植和心臟移植中比較常見，在肝臟移植中比較少見，但也見報(bào)道[11]，主要發(fā)生在供受體ABO血型不相合的時(shí)候。超急性排異反應(yīng)與移植肝早期功能不全有時(shí)很難鑒別。供受體之間的交叉配型試驗(yàn)陽性可以支持超急性排異反應(yīng)的診斷。如果肝臟再灌注后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能障礙，應(yīng)高度懷疑超急性排異反應(yīng)的存在。對肝臟活檢組織的免疫組化檢查可以發(fā)現(xiàn)肝竇內(nèi)存在著顆粒狀免疫球蛋白（IgG和IgM)和補(bǔ)體（C3和Clq)的彌溫性沉積。
二、急性排異反應(yīng)
急性排異反應(yīng)是由T細(xì)胞介導(dǎo)的排異反應(yīng)。其發(fā)生率可高達(dá)70%-80%，很少在術(shù)后5d之內(nèi)發(fā)生。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、食欲下降和肝區(qū)脹痛。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血清ALT、ALP、膽紅素均明顯升高，白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞也可以明顯升高，膽汁分泌量減少，顏色變淡或呈水樣。但所有臨床表現(xiàn)，沒有一項(xiàng)對急性排異反應(yīng)的診斷具有特異性[12]。
血清中的游離白介素2受體(sIL-2R)濃度可以作為診斷急性排異反應(yīng)的重要參考依據(jù)，一般需要有術(shù)前的測定值作對照。急性排異反應(yīng)時(shí)。sIL-2R可以明顯上升，隨后著排異反應(yīng)的控制而逐漸下降。但是sIL-2R缺乏特異性，發(fā)熱、細(xì)菌感染、病毒感染均可以使sIL-2R上升。目前無法區(qū)分sIL-2R升高是由于排異反應(yīng)還是由于其他原因所致，但可以通過排除法確立排異的診斷。我們對3例肝移植病人進(jìn)行了血清中sIL-2R檢測，每次排異反應(yīng)發(fā)生時(shí)，血清中sIL-2R明顯升高。其中2例還檢測了膽汁中的sIL-2R，排異反應(yīng)時(shí)，膽汁中的sIL-2R也明顯升高，經(jīng)沖擊治療后，均明顯下降，膽汁中sIL-2R可以較快降至正常，而且基本不受發(fā)熱，細(xì)菌感染、病毒感染等因素的影響。所以，在化驗(yàn)指標(biāo)中，sIL-2R是一個(gè)應(yīng)該值得重視的指標(biāo)。
有的學(xué)者認(rèn)為膽汁中白細(xì)胞介素6（IL-6)的含量能夠比較特異地反映急性排異反應(yīng)的情況[13]。手術(shù)當(dāng)天膽汁中IL-6濃度較高（1228±317ng/L)，但在術(shù)后48h內(nèi)即可降至正常<50ng/L肝臟缺血性損害，感染和膿毒血癥時(shí)，膽汁中IL-6均不升高。而發(fā)生急性排異反應(yīng)時(shí)，IL-6可以急劇上升(1090±990ng/L),并隨抗排異治療而下降。膽管炎時(shí)，膽汁中IL-6受體可以升高(146±47ng/L)但升高中的幅度遠(yuǎn)沒有排異反應(yīng)時(shí)大。
循環(huán)細(xì)胞的粘附分子1（cICAM-I)是由膽管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和浸潤性淋巴細(xì)胞分泌。當(dāng)發(fā)生排異反應(yīng)時(shí)，血液和膽汁中的cICAM-I均可以明顯升高，而感染時(shí)，血液中cICAM-I升高而膽汁中cICAM-I不升高[14]。
急性排異反應(yīng)的診斷，主要還是依靠活檢病理檢查。急性排異反應(yīng)時(shí)，主要病理表現(xiàn)為門管區(qū)單核細(xì)胞浸潤伴門管區(qū)和終末肝小靜脈的內(nèi)皮炎，膽管內(nèi)皮細(xì)胞損傷也不少見。雖然體液中的補(bǔ)體系統(tǒng)也參加急性排異反應(yīng)，但急性排異反應(yīng)主要是由免疫細(xì)胞所引起的。主要病理表現(xiàn)為門管區(qū)水腫和混合細(xì)胞浸潤。免疫染色可以發(fā)現(xiàn)，門管區(qū)浸潤的細(xì)胞主要為T淋巴細(xì)胞，也可見中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞，個(gè)別病人可以以嗜酸粒細(xì)胞為主。嗜酸性粒細(xì)胞的存在對區(qū)分排異反應(yīng)和病毒性肝炎有一定的意義。門靜脈內(nèi)皮炎性細(xì)胞浸潤（內(nèi)皮炎)也是排異反應(yīng)的一個(gè)特征性表現(xiàn)，浸潤的細(xì)胞主要包括輔助性T淋巴細(xì)胞、抑制性/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然條件殺傷細(xì)胞。小葉間膽管的炎細(xì)胞浸潤和損傷也是排異反應(yīng)的一個(gè)特征性表現(xiàn)，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可以侵入膽管上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞可以表現(xiàn)為腫脹、空泡形成、胞漿呈嗜品紅性和核固縮，有些上皮細(xì)胞可以表現(xiàn)出有絲分裂活動(dòng)。直徑在30-60µm的膽管首先受到侵犯。肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可見散在性肝細(xì)胞腫脹和變性。肝小靜脈的變化和門靜脈相似。單獨(dú)存在的膽汁淤滯或門管區(qū)細(xì)胞浸潤有時(shí)并不能作為排異反應(yīng)的依據(jù)，但如果同時(shí)存在膽小管和靜脈內(nèi)皮受累，則為排異反應(yīng)的表現(xiàn)，嚴(yán)重的排異反應(yīng)可以出現(xiàn)灶性或片狀肝細(xì)胞壞死。
急性排異反應(yīng)必須與感染、肝動(dòng)脈血栓形成等其他并發(fā)癥相鑒別，因?yàn)閮烧咴谥委熒鲜墙厝幌喾吹摹?/P>
急性排異反應(yīng)的第一線治療用藥是大劑量的甲基強(qiáng)的松龍。一般是每天0.5-1g（兒童20mg/kg)靜脈給藥，可以連續(xù)3d，然后根據(jù)表8-2減量至維持劑量。如果甲基強(qiáng)的松龍治療無效，或減量后排異反應(yīng)聘同反跳現(xiàn)象則應(yīng)使用OKT3。OKT3對90%以上的激素耐受型排異反應(yīng)有很好的效果，OKT3的劑量為5mg/d�？剐叵偌�(xì)胞免疫球蛋白（ATG)和抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白對治療激素耐受型排異反應(yīng)也有效[15]。如果OKT3無效，應(yīng)改成FK506。也有人主張，一旦出現(xiàn)激素耐受性排異反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即將環(huán)孢素改成FK5062。FK506開始劑量為口服0.3mg/kg/d，然后將血清谷濃度調(diào)整為0.5/µm，并停用硫唑嘌呤，減少強(qiáng)的松的劑量。
三、性排異反應(yīng)
急性排異反應(yīng)很少導(dǎo)致移植肝功能喪失，但慢性排異是遠(yuǎn)期移植肝肝功能喪失一個(gè)重要原因。其典型表現(xiàn)為肝功能慢性下降。慢性排異反應(yīng)組織學(xué)表現(xiàn)為門管區(qū)纖維化、血管內(nèi)膜下巨噬細(xì)胞浸潤、肝小動(dòng)脈消失和膽管消失綜合征（vanishing bile duct syndrome)一般沒有淋巴細(xì)胞浸潤。慢性排異反應(yīng)的病人，由于肝細(xì)胞的P450細(xì)胞色素系統(tǒng)受到破壞，其血液環(huán)孢素濃度可以持續(xù)在較高的水平[18]。
慢性排異反應(yīng)的特征病理表現(xiàn)為：①小膽管減少或消失（膽管消失綜合征，VBDS)；②肝動(dòng)脈內(nèi)膜下脂質(zhì)吞噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞沉積，引起肝動(dòng)脈狹窄或消失（排異反應(yīng)性動(dòng)脈炎)；③小葉中央壞死、纖維化和淤膽；④門脈性纖維化。慢性排異反應(yīng)時(shí)，可以表現(xiàn)為無癥狀性堿性磷酸酶和γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的升高，晚期可以表現(xiàn)為進(jìn)行性黃疸。
部分慢性排異的病人可用FK506治療[17]，但大部分病人需行再次肝移植，再次肝移植的效果也往往較差。
參考文獻(xiàn)
1.Levy GA.Neoral therapy in liver transplantation .Transplant Proc,1996,28:2225
2.Schroeder TJ First MR,Mansour ME et al .Antimurine antibody formation following OKT3 THERAPY.Transplantation,1990,49:48
3.Hood KA,Zarembski DG.Mycophenolate mofetil: a unique immunosupprewwive agent.Am Health Syst Pharm,1997,54(3):285
4. McDiarmid SV.Mycophenolate mofetil in liver transplantation.Clin Transplant,1996,10(1 Pt 2):140
5.Klupp J,Bechstein WO,Platz KP et al .Mycophenolate mofetil added to immunosuppression after liver transplantation-first results.Transpl Int,1997,10(3):223
6.McDiarmid SV,Busuttil RW,Ascher NL. et al .FK506(tacrolimus) compared with cyclosporine for primary immnosuppression after pediatric liver transplantation:Result from the US multicenter trial .Transplantation,1995,59:530
7.Platz KP,Muelleer AR,Jonas S et al .Toxicity versus rejection or why conversions between cyclosporine A and FK506 were performed after liver transplantation.Clin Transplant,1995,9:146
8.Wall WJ,Ghent CN,Roy A et al.Use of OKT3 monoclonal antibody as induction therapy for control of rejection in liver transplantation.Pig Dis Sci,1995,40:52
9.Portela D,Patel R,Larson-keller JJ et al .OKT3 treatment for allograft rejection is a risk factor for cytomegalovirus disease in liver transplantation.J Infect Dis,1995,171:1014
10. Winston DJ,Imagaws DH,Holt CD et al .Long-term gancylovir prophylaxis eliminates serious cytomegalovirus disease in liver transplantation recipients receiving OKT3 therapy for rejection.Transplantation,1995,60:1357
11. Legmann P ,Dousset B,Tudoret L et al .Hyperacute rejection in liver transplantation :CT findings,J Comput Assist Tomogr,1994,18:139
12. Abraham SC Furth EE Receiver operating characteristic analysis of serum chemical parameters as tests of liver transplant rejection and correlation wity histology.Transplantation,1995,59:740
13. Umeshita K,Monder M,Tono T et al .Determination of the presence of interleukin-6 in bile after orthotopic liver transplantation Its role in the diagnosis of acute rejection.Ann Surg,1996,223:204
14. Lang T,Krams SM,Villanueva JC et al .Differential patterns of circulating intercellular adhesion molecule-1(Cicam-1) and vascular cell adhesion molecule-1(Cvcam-1)during liver allograft rejction.Transplantation,1995,59:584
15. Bijleveld CG,Klompmaker IJ,Vandenberg AP et al .Incidence ,risk factors,and outcome of antithymocyte globulin treatment of steroid-resistant rejection after liver transplantation.Transpl Int,1996,9:570
16. McDiarmid SV,Wallace P,Vargas J et al.The treatment of intractable rejection with tacrolimus (FK506) in pediatric liver transplant recipients,j Pediatr Gastroenterol Nurr,1995,20:291
17. Platz KP,Mueller AR,Zytowski M et al .Management of acute steroid-resistant rejetion after liver transplantation .World Surg,1996,20:1052
18. Jindal RM,Pescovitz MD,Cummings OW et al .Persistence of cyclosporine after withdrawal of the drug in a patient with chronic liver transplant rejection.Role of the monoethylglycinexylidine test.Transplantation.199,61:1657
