神經(jīng)性毒劑對(duì)機(jī)體的作用主要有三個(gè)方面：一是選擇性抑制膽堿酯酶活性，使乙酰膽堿（Ach)在體內(nèi)蓄積，引起膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂；二是毒劑作用于膽堿能受體；三是毒劑對(duì)非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的作用。
一、對(duì)膽堿酯酶的抑制作用
膽堿酯酶根據(jù)其水解基質(zhì)的專一性和速度不同分真性膽堿酯酶和假性膽堿酯酶，前者又稱乙酰膽堿酯酶（AchE)，后者包括丁酰膽堿酯酶（BuchE)和丙酰膽堿酯酶（PrchE)。
真性膽堿酯酶與膽堿能神經(jīng)的生理功能極為密切。它主要存在于神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞及電魚(yú)的電器官等部位。其生理功能是，當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)膽堿能神經(jīng)末梢時(shí)，突觸小泡內(nèi)的Ach外排至突觸間隙，作用于突觸后膜的膽堿能受體，引起下一級(jí)神經(jīng)元或效應(yīng)器的激發(fā)。在正常生理?xiàng)l件下，Ach完成傳遞沖動(dòng)作用后，隨即被突觸后膜上的AchE在數(shù)毫秒內(nèi)水解，生成乙酸和膽堿。此一水解過(guò)程分兩步進(jìn)行：即與Ach形成乙酰酶，然后乙酰酶脫乙�；�，酶恢復(fù)原有活性。
乙酰膽堿酯酶的活性狀態(tài)是維持神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的重要條件，當(dāng)AchE活性受到抑制時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致一系列的神經(jīng)功能紊亂。
�。ㄒ�)神經(jīng)性毒劑對(duì)AchE的抑制機(jī)理
神經(jīng)性毒劑特別是V類毒劑，對(duì)AchE的抑制作用與酶催化水解Ach的過(guò)程非常相似，神經(jīng)性毒劑分子中含有親電子的正磷原子（Pδ+)，它與Ach分子中的正碳原子（Cδ+)同樣具有親電子性質(zhì)。但神經(jīng)性毒劑的親電子能力此Ach強(qiáng)，這是因?yàn)槎緞┓肿又�，P＝O和P-F鍵上的O、F原子相對(duì)電負(fù)性比P原子大得多（相對(duì)電負(fù)性P＝2.1，O＝3.5，F(xiàn)＝4.0，C&S＝2.5)。因此，相對(duì)電負(fù)性大的O、F原子吸收電子成為負(fù)極，使P成為低電子密度的正極，即P原子帶有較多的正電荷和更強(qiáng)的親電子能力。所以神經(jīng)性毒劑對(duì)AchE有更大的親和力和抑制力。
神經(jīng)性毒劑抑制AchE的過(guò)程如圖12-2所示，G類毒劑的離開(kāi)基團(tuán)是短鏈的酸性基團(tuán)F或－CN，無(wú)膽堿類似結(jié)構(gòu)。因此，G類毒劑與AchE的結(jié)合不涉及負(fù)性部位。由毒劑分子中親電子的正磷原子與被活化的絲氨酸羥基氧原子以共價(jià)鍵相結(jié)合，同時(shí)酯解部位的酸基提供一個(gè)質(zhì)子（H+)給離開(kāi)基團(tuán)－F或－CN，并使之脫落，從而形成穩(wěn)定的膦酰酶（phosphorylated enzyme)，此一過(guò)程稱酶的膦�；╬hosphorylation)，見(jiàn)圖12-2A。
圖12-2 神經(jīng)性毒劑與AchE作用示意圖
V類毒劑抑制AchE的過(guò)程與酶對(duì)Ach的作用非常相似。V類毒劑的離開(kāi)的基團(tuán)近似于Ach中的膽堿部分，依靠疏水性吸附和（或)靜電引力與負(fù)性部位結(jié)合，毒劑的磷�；c酯解部位結(jié)合，在羧基和堿基協(xié)同作用下，P-S鍵斷裂，Pδ+與絲氨酸Oδ+形成共價(jià)鍵，產(chǎn)生穩(wěn)定的膦酰酶（圖12-2B)。
G類和V類神經(jīng)毒與AchE結(jié)合形成的膦酰酶非常穩(wěn)定，一般無(wú)自發(fā)水解作用。故稱此類毒劑為不可逆性膽堿酯酶抑制劑。醫(yī)學(xué) 全在.線提供www.med126.com
另一類藥物，如氨基甲酸酯類化合物的新斯的明、吡啶斯的明、毒扁豆堿等為可逆性膽堿酯酶抑制劑，分子結(jié)構(gòu)中均含一氨基甲�；鸵患句@氮（毒扁豆堿為叔胺)。與酶作用時(shí)，首先氨基甲酸酯中的季銨氮陽(yáng)離子頭定位于酶的負(fù)性部位，氨基甲�；鶆t與酯解部位中的絲氨酸羥基氧結(jié)合，酯鍵斷裂后形成氨基甲酰酶（carbamylated enzyme)。此一過(guò)程稱酶的氨基甲酰化（carbamylation)。酶氨基甲酰化后即阻止乙�；傅男纬�，因此它也能使AchE失去水解Ach的能力，從而呈現(xiàn)一定的毒性作用。不過(guò)氨基甲酰酶可以自發(fā)水解，脫去氨基甲酰基后，酶即自行恢復(fù)。因此，當(dāng)體內(nèi)一部分AchE氨基甲�；�，酶即被“保護(hù)”起來(lái)，從而避免神經(jīng)性毒劑對(duì)它的攻擊。這就是氨基甲酸酯類藥物用著酶保護(hù)劑的基本原理。
綜上所述，膦酰酶、氨基甲酰酶和乙酰酶三種�；缸詣�(dòng)恢復(fù)酶活性的速度完全不同。膦酰酶是�；钢凶詣�(dòng)恢復(fù)活性最慢的一種，氨基甲酰酶次之，乙酰酶最快。這三種酰化酶自發(fā)半活性恢復(fù)期（t1/2)分別為：數(shù)小時(shí)至數(shù)天；數(shù)分鐘；數(shù)毫秒。
由此可見(jiàn)，神經(jīng)性毒劑嚴(yán)重中毒時(shí)，依靠酶活性的自動(dòng)恢復(fù)很難解救嚴(yán)重中毒的病人。
