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熟悉H1受體阻滯藥的藥理作用特點(diǎn)。
熟悉臨床常用的H2受體阻滯藥的藥理作用特點(diǎn)。
組胺（histamine）是廣泛存在于人體組織的自身活性物質(zhì)。組織中的組胺主要含于肥大細(xì)胞及嗜堿細(xì)胞中。因此，含有較多肥大細(xì)胞的皮膚、支氣管粘膜和腸粘膜中組胺濃度較高，腦脊液中也有較高濃度。肥大細(xì)胞顆粒中的組胺常與蛋白質(zhì)結(jié)合，物理或化學(xué)等刺激能使肥大細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致組胺釋放。組胺與靶細(xì)胞上特異受體結(jié)合，產(chǎn)生生物效應(yīng)；如小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管舒張，引起血壓下降甚至休克；增加心率和心肌收縮力，抑制房室傳導(dǎo)；興奮平滑肌，引起支氣管痙攣，胃腸絞痛；刺激胃壁細(xì)胞，引起胃酸分泌。組胺受體有H1、H2、H3亞型。各亞型受體功能見(jiàn)表29-1。組胺的臨床應(yīng)用已逐漸減少，但其受體阻斷藥在臨床上卻有重大價(jià)值。
組胺受體分布及效應(yīng)表
受體類型 所在組織 效 應(yīng) 阻斷藥
H1 支氣管，胃腸， 子宮等平滑肌皮膚血管心房，房室結(jié) 收縮擴(kuò)張收縮增強(qiáng)，傳導(dǎo)減慢 苯海拉明 異丙嗪及氯苯那敏等
H2 胃壁細(xì)胞 血管心室，竇房結(jié) 分泌增多 擴(kuò)張收縮加強(qiáng)，心率加快 西米替丁 雷尼替丁等
H3 中樞與外周 神經(jīng)末梢 負(fù)反饋性調(diào)節(jié)組胺 合成與釋放 thioperamide
第一節(jié) H1受體阻斷藥
人工合成的H1受體阻斷藥多具有乙基胺的共同結(jié)構(gòu)， 乙基胺與組胺的側(cè)鏈相似，對(duì)H1受體有較大親和力，但無(wú)內(nèi)在活性，故能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷之。
【藥理作用】
1．抗外周組胺H1受體效應(yīng) H1受體被激動(dòng)后即能通過(guò)G蛋白而激活磷脂酶C，產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3）與二�；视停―G），使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，蛋白激酶C活化，從而使胃、腸、氣管、支氣管平滑肌收縮。又釋放血管內(nèi)皮松弛因子（EDRF）和PGI2，使小血管擴(kuò)張，通透性增加。H1受體阻斷藥可拮抗這些作用。如先給H1受體阻斷藥，可使豚鼠接受百倍致死量的組胺而不死亡。對(duì)組胺引起的血管擴(kuò)張和血壓下降，H1受體阻斷藥僅有部分拮抗作用，因H2受體也參與心血管功能的調(diào)節(jié)。
2.中樞作用 治療量H1受體阻斷藥有鎮(zhèn)靜與嗜唾作用。作用強(qiáng)度因個(gè)體敏感性和藥物品種而異，以苯海拉明、異丙嗪作用最強(qiáng)；阿司咪唑、特非那丁因不易通過(guò)血腦屏障，幾無(wú)中樞抑制作用。苯茚胺略有中樞興奮作用。它們引起中樞抑制可能與阻斷中樞H1受體有關(guān)。個(gè)別患者也出現(xiàn)煩躁失眠。它們還有抗暈、鎮(zhèn)吐作用，可能與其中樞抗膽堿作用有關(guān)。
3．其他作用 多數(shù)H1受體阻斷藥有抗乙酰膽堿、局部麻醉和奎尼丁樣作用。
表 常用H1-受體阻斷藥作用特點(diǎn)的比較
藥 物 鎮(zhèn)靜程度 止吐作用 抗膽堿作用 作用時(shí)間（小時(shí)）
苯海拉明 +++ ++ +++ 4～6
異丙嗪 +++ ++ +++ 4～6
吡芐明 ++ / / 4～6
氯苯那敏 + - ++ 4～6
布可立嗪 + +++ + 16～18
美克洛嗪 + +++ + 12～24
阿司咪唑 - - - 10（天）
特非那定 - - - 12～24
苯茚胺 略興奮 - ++ 6～8
（+++ 作用強(qiáng)；++ 作用中等；+ 作用弱；- 無(wú)作用）
【體內(nèi)過(guò)程】多數(shù)H1受體阻斷藥口服吸收良好，2～3小時(shí)達(dá)血濃高峰，作用持續(xù)4～6小時(shí)。藥物在肝內(nèi)代謝后，經(jīng)尿排出。肝病可使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。特非那丁口服后1～2小時(shí)達(dá)血濃高峰，t1/2為4～5小時(shí)，然而作用持續(xù)12～24小時(shí)以上，因其代謝產(chǎn)物尚有活性。阿司咪唑口服后2～4小時(shí)達(dá)血藥濃度高峰，t1/2約20小時(shí)。在肝臟代謝成去甲基阿司咪唑，仍具活性，t1/2為10天，數(shù)星期后才達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃。
【臨床應(yīng)用】
1．變態(tài)反應(yīng)性疾病 對(duì)蕁麻疹，枯草熱和過(guò)敏性鼻炎等皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)效果良好。對(duì)昆蟲(chóng)咬傷引起的皮膚瘙癢和水腫也有良效。對(duì)藥疹和接觸性皮炎有止癢效果。對(duì)慢性過(guò)敏性蕁麻疹與H2受體阻斷藥合用效果比單用好。對(duì)支氣管哮喘患者幾乎無(wú)效。對(duì)過(guò)敏性休克也無(wú)效。
2．暈動(dòng)病及嘔吐 苯海拉明、異丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪對(duì)暈動(dòng)病、妊娠嘔吐以及放射病嘔吐有鎮(zhèn)吐作用。防暈動(dòng)病應(yīng)在乘車(chē)、船前15～30分服用。
3．失眠 對(duì)中樞有明顯抑制作用的導(dǎo)丙嗪、苯海拉明可用于失眠。
【不良反應(yīng)】常見(jiàn)鎮(zhèn)靜、嗜唾、乏力等，故服藥期間應(yīng)避免駕駛車(chē)、船和高空作業(yè)。少數(shù)患者則有煩躁、失眠。此外尚有消化道反應(yīng)及頭痛、口干等。美克洛嗪可致動(dòng)物畸胎，妊娠早期禁用。局部外敷可致皮膚過(guò)敏。阿司咪唑過(guò)量可致暈厥、心跳停止。
第二節(jié) H2受體阻斷藥
以含有甲硫乙胍的側(cè)鏈代替H1受體阻斷藥的乙基胺鏈，獲得有選擇作用的H2受體阻斷藥，它拮抗組胺引起的胃酸分泌，對(duì)H1受體無(wú)作用。H2受體阻斷藥是治療消化性潰瘍很有價(jià)值的新藥。當(dāng)前臨床應(yīng)用的有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。
【藥理作用】本類藥物競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2受體，能抑制組胺、五肽胃泌素、M膽堿受體激動(dòng)劑所引起的胃酸分泌。能明顯抑制基礎(chǔ)胃酸及食物和其他因素所引起的夜間胃酸分泌。用藥后胃液量及氫離子濃度下降。用藥4周，在內(nèi)窺鏡檢查下，十二指腸潰瘍愈合率為77%～92%。晚飯時(shí)1次給藥療效與一日多次給藥的療效相仿或更佳。對(duì)胃潰瘍療效發(fā)揮較慢，用藥8周愈合率為75%～88%。雷尼替丁尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁強(qiáng)4～10倍，法莫丁比西米替丁強(qiáng)20～50倍。
【體內(nèi)過(guò)程】本類藥物口服吸收良好，但首關(guān)消除使生物利用度降為50%～60%。消除t1/2尼扎替丁為1.3小時(shí)，其他三藥為2～3小時(shí)。大部分藥物以原形經(jīng)腎排出，但肝功能不良者雷尼替丁半衰期明顯延長(zhǎng)。
【臨床應(yīng)用】用于十二指腸潰瘍，胃潰瘍，應(yīng)用6～8周，愈合率較高，延長(zhǎng)用藥可減少?gòu)?fù)發(fā)。卓-艾綜合征需用較大劑量。其他胃酸分泌過(guò)多的疾病如胃腸吻合潰瘍，反流性食道炎等及消化性潰瘍和急性胃炎引起的出血也可用。
【不良反應(yīng)】發(fā)生較少，尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，長(zhǎng)期服用耐受良好。偶有便秘、腹瀉、腹脹及頭痛、頭暈、皮疹、瘙癢等。靜脈滴注速度過(guò)快，可使心率減慢，心收縮力減弱。長(zhǎng)期服用西米替丁的男性青年，可引起陽(yáng)萎、性欲消失及乳房發(fā)育。可能與其抑制二氫睪丸素與雄性素受體相結(jié)合及增加血液雌二醇濃度有關(guān)。
西米替丁能抑制細(xì)胞色素P-450肝藥酶活性，抑制華法林、苯妥英鈉、茶堿、苯巴比妥、安定、普萘洛爾等代謝。合用時(shí)，應(yīng)調(diào)整這些藥物劑量。雷尼替丁這一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁對(duì)其無(wú)影響。
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