|
【摘要】 目的 為尋找治療病理性瘢痕行之有效的好方法。方法 用干擾素通過局部封閉或全身注射及外用干擾素藥膏的方法治療39例病理性瘢痕患者。結(jié)果 干擾素治療病理性瘢痕方法簡單，應(yīng)用方便，費用低廉，效果可靠，是治療病理性瘢痕的好方法。結(jié)論 干擾素不僅可以局部而且可以全身應(yīng)用治療體表病理性瘢痕。通過本組病例臨床觀察，療效肯定。
關(guān)鍵詞 增生性瘢痕 干擾素
皮膚創(chuàng)傷后病理性瘢痕的形成無論在功能上還是外觀上都給患者的身心健康帶來極大的危害。病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。在組織學(xué)上，兩者均以過剩的細(xì)胞外基質(zhì)尤其是膠原沉積為特征。但是兩者在臨床表現(xiàn)上又有不同。增生性瘢痕只在原損傷界限內(nèi)生長，經(jīng)過一段時間的增殖后自動退化，易發(fā)生攣縮;而瘢痕疙瘩可侵犯局部正常組織并超過原損傷界限，呈蒂小頭大的菜花樣生長，手術(shù)后極易復(fù)發(fā)。
病理性瘢痕的治療方法有手術(shù)和非手術(shù)療法;非手術(shù)方法包括如彈性繃帶加壓療法，放射療法，激光療法，各種藥物療法等，但效果均不理想。
筆者自2000年8月用干擾素治療病理性瘢痕，取得了較明顯的效果，介紹如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組病人共39例，男25例，女14例;年齡18～50歲，所用干擾素為IFN-γ，IFNα-2b，用量在100～300萬U之間。供皮區(qū)應(yīng)用干擾素10例，瘢痕局部應(yīng)用15例，肌肉注射14例，外用干擾素藥膏39例，應(yīng)用次數(shù)最少1次，最多已用2年。
1.2 干擾素的應(yīng)用方法
按干擾素的應(yīng)用目的分為預(yù)防性應(yīng)用和治療性應(yīng)用;按干擾素的應(yīng)用途徑分為注射用藥和外用干擾素藥膏;按干擾素的注射方式分為局部封閉和全身注射。
1.2.1 干擾素預(yù)防性的應(yīng)用
主要用于供皮區(qū)和小的瘢痕形成的初期或者瘢痕切除縫合或植皮的創(chuàng)緣等。用干擾素、利多卡因、注射用水混合液局部注射，供皮區(qū)取皮局麻時，按10cm×10cm注射干擾素100萬U，將含有干擾素的局麻藥注入供皮區(qū)真皮組織內(nèi)，取皮后創(chuàng)面的處理和常規(guī)處理方法相同。待創(chuàng)面愈合后每隔2周注射1次，共用8～10次。
1.2.2 治療性應(yīng)用
主要用于增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、大面積燒傷病人康復(fù)期。根據(jù)瘢痕的范圍及程度采用瘢痕基底局部注射或全身肌肉注射的方法，干擾素的用量據(jù)病人耐受程度掌握，每次在100～300萬U之間，每周3次（局部封閉7～10天1次）。
1.2.3 干擾素藥膏的應(yīng)用
為減少肌肉注射干擾素所產(chǎn)生的副作用及長期注射帶來的疼痛給病人精神及肉體上所增加的痛苦，外用含干擾素的乳膏，在高效透皮吸收促進(jìn)劑的作用下，干擾素可迅速滲透至局部病患部位發(fā)揮治療作用。由于此藥膏無特殊氣味，無明顯刺激性，無過敏;該乳膏可置于常溫（25℃）下保存12個月效價不變，長期保存在2℃～8℃有效期可達(dá)18個月。
2 干擾素治療效果的觀察
&nbs p; 2.1 對瘢痕增生不明顯的效果
供皮區(qū)注射干擾素后，10例病人中有8例瘢痕增生不明顯，但是有色素沉著，供皮區(qū)痛癢感覺明顯減輕，2例未能堅持注射者仍有明顯的瘢痕增生。
2.2 對小范圍瘢痕的效果
15例小范圍病理性瘢痕的病人局部注射干擾素后，13例瘢痕體積變小，高度變低，硬度變軟，色素沉著變淡，局部皮膚發(fā)紅較注射前明顯減輕，血管變細(xì)甚至閉塞，偶爾有刺癢感。
2.3 全身性瘢痕的治療效果
全身應(yīng)用干擾素后，14例病人中11例病人主觀上的疼癢感覺明顯減輕，瘢痕變軟，色素沉著變淺，由于瘢痕攣縮牽拉造成的器官移位和功能障礙得以不同程度的減輕，原較硬的瘢痕皮膚變松，甚至可用手捏起。
2.4 部分患者治療無效
本組39例病人用干擾素治療后，有7例無效;瘢痕增生，體積增大，瘢痕堅硬，表面充血，血管迂曲擴張，病人痛癢感明顯，在關(guān)節(jié)部位影響關(guān)節(jié)功能。
2.5 干擾素的副作用及注意事項
2.5.1 發(fā)熱反應(yīng)
肌肉注射干擾素后所產(chǎn)生的發(fā)熱反應(yīng)與干擾素的用量及病人的體質(zhì)有關(guān)，一般初次注射后數(shù)小時出現(xiàn)發(fā)熱，體溫一般在38℃～39℃之間，個別超過40℃，病人全身肌肉酸痛，后背肌肉疼痛更明顯，面部或全身皮膚發(fā)紅，大汗淋漓，隨著注射次數(shù)的增加，上述反應(yīng)逐漸減輕。對于發(fā)熱反應(yīng)在注射前口服解熱鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林等。
2.5.2 過敏反應(yīng)
主要表現(xiàn)為用藥后數(shù)日出現(xiàn)皮膚潮紅，尤以顏面明顯，全身蕁麻疹，皮膚瘙癢�？山o予抗過敏藥物對癥治療。
2.5.3 刺激癥狀
用干擾素乳膏偶可出現(xiàn)皮膚瘙癢，灼痛等。
2.5.4 可逆性病理變化
偶有粒細(xì)胞下降，轉(zhuǎn)氨酶升高，血清甘油三酯升高，但這這些變化都是可逆的。
2.6 注意事項
2.6.1 注射時嚴(yán)格掌握注射深度
將藥液注入到瘢痕的實體內(nèi)，正確注射后瘢痕明顯高起，并呈蒼白色，注射過淺瘢痕組織表面出現(xiàn)水泡破潰，并易感染。注射過深，干擾素全身吸收快，局部藥物濃度低，治療效果差。
2.6.2 嚴(yán)格注意無菌操作
因燒傷瘢痕皮膚易出現(xiàn)皸裂，水泡，毛囊炎，竇道等，對于瘢痕表面凹凸不平的坑、穴，易隱藏污垢，要用棉簽伸入到內(nèi)部消毒。注射部位有感染征象時，禁止注射，注射后出現(xiàn)感染征象時，要及時應(yīng)用抗生素。
3 討論
瘢痕增生，嚴(yán)重影響機體的功能及外形。近年來，關(guān)于增生性斑痕及斑痕疙瘩患者免疫缺損方面的研究進(jìn)展，提示這些纖維增生紊亂可能與許多免疫紊亂相類似，許多體外研究證實干擾素可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖，膠原的合成從而起到拮抗作用 ［1］ 。
3.1 干擾素簡介
作為免疫調(diào)節(jié)劑或增強劑的干擾素（inˉterferon，IFN）是一類蛋白質(zhì)或糖蛋白，相對分子量約為 19000，目前已知有5種干擾素即α、β、γ、ω、τ;各種干擾素還 有若干亞型 ［2］ 。IFN-α及IFN-β均由氨基酸組成，結(jié)合的細(xì)胞表面受體相同，合稱為Ⅰ型干擾素:IFN-γ是抗原或有絲分裂原等刺激Th1細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，稱Ⅱ型干擾素。干擾素具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)功能。各種干擾素的適應(yīng)證大同小異，具有廣譜作用特征 ［3］ 。IFN口服不吸收，皮下或肌肉注射可吸收80%以上，它不能通過血腦屏障，主要由大便排出，尿中僅有微量。干擾素過去只能從人血細(xì)胞中制備，大大限制了干擾素的產(chǎn)量，同時藥物的成本非常昂貴，限制了干擾素在臨床的使用;α重組干擾素是用基因工程方法所產(chǎn)生的具有生物活性的干擾素，可大量生產(chǎn)，成本較低，這使得干擾素在臨床應(yīng)用較廣泛。
3.2 干擾素治療病理性瘢痕的機理
3.2.1 干擾素可抑制成纖維細(xì)胞的增殖
將IFN-α、IFN-β和IFN-γ作用于體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，可以抑制成纖維細(xì)胞的晚期增殖 ［4］ ，國內(nèi)學(xué)者報道IFN-γ促進(jìn)體外成纖維細(xì)胞的凋亡并且抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化 ［5］ 。其作用機理是通過阻斷細(xì)胞從G 0 進(jìn)入G 1 期再過渡到S期的過程，達(dá)到抑制成纖維細(xì)胞生長的作用 ［6］ 。
3.2.2 干擾素可抑制膠原的合成
膠原是細(xì)胞外間質(zhì)的主要成分，在皮膚結(jié)構(gòu)中起重要作用，其組成的改變將直接導(dǎo)致其生物學(xué)行為的改變。在皮膚組織中主要是Ⅰ和Ⅲ型膠原纖維。Ⅰ型膠原纖維是粗纖維，是瘢痕組織纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ);Ⅲ形膠原是細(xì)纖維，是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的主要成分;而網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在維持皮膚彈性方面具有十分重要的作用。在瘢痕形成的過程中不論是Ⅲ型膠原纖維的絕對值還是相對比例都有降低趨勢;Ⅰ型膠原纖維的增加和Ⅲ型膠原纖維的減少起著十分重要的作用。IFN-α和IFN-γ都能抑制膠原基因的轉(zhuǎn)錄，同時也被證實是成纖維細(xì)胞生成膠原的抑制因子。
3.2.3 拮抗TGF-β的作用
TGF-β是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，在胚胎發(fā)育和組織損傷的修復(fù)和更新中起重要作用，影響傷口愈合的全過程，由于TGF-β在創(chuàng)傷愈合、瘢痕組織過度增生和纖維化疾病中的作用已經(jīng)肯定，因此拮抗或降低TGF-β在組織中的水平理應(yīng)在防治瘢痕組織的形成中有較為重要意義。瘢痕形成與TGF-β的表達(dá)有關(guān)。而TGF-β 1 、TGF-β 2 與瘢痕的增生有關(guān)，可作為瘢痕增生的正性因素，TGF-β 3 與瘢痕增生緩解有關(guān)，可作為瘢痕增生的負(fù)性因素。在體外實驗中，在瘢痕疙瘩和正常皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中加入TGF-β 1 可促進(jìn)成纖維細(xì)胞DNA合成、膠原合成等。Tredget的臨床實驗中，IFNα-2b 局部注射后，血清TGF-β從治療前的高水平降至正常，證實IFNα-2b可以通過拮抗TGF-β起作用 ［7］ 。其機理是通過核因子-1結(jié)合位點水平下調(diào)，抑制膠原蛋白表達(dá)，與TGF-β 1 的生物學(xué)作用相反，起到部分拮抗TGF-β 1 的作用，使創(chuàng)面愈合過程中瘢痕形成減少。
3.2.4 促進(jìn)膠原降解
膠原的半衰期很長，僅僅抑制膠原合成而不加快膠原降解的速率被認(rèn)為不會引起纖維組織的顯著減少。膠原酶是降解膠原的唯一金屬蛋白酶，研究證明在增生性瘢痕組織中成纖維細(xì)胞的膠原酶和其mRNA減少。IFN-γ一定程度上促進(jìn)體外成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶 ［8］ ，加速膠原的轉(zhuǎn)化。干擾素可以激活成纖維細(xì)胞合成膠原酶，增加了膠原酶的活性。另有學(xué)者認(rèn)為，IFN-γ一定程度上促進(jìn)體外成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶影響巨噬細(xì)胞對創(chuàng)面的聚集，而巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的膠原酶可能對創(chuàng)面新生膠原的分解產(chǎn)生促進(jìn)作用，甚至可以影響膠原形成過程中脯氨酸與羥脯氨酸的交聯(lián)過程。Berman等的體內(nèi)實驗證明用IFNα-2b注射入瘢痕疙瘩后膠原酶活性恢復(fù)正常。干擾素加強膠原的降解代謝，減少膠原的積累 ［9］ 。
3.2.5 抑制α-SMA合成
α-SMA是肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白，是瘢痕收縮的物質(zhì)基礎(chǔ)。創(chuàng)面愈合時，成纖維細(xì)胞分化為具有收縮特性的肌成纖維細(xì)胞。正常創(chuàng)面，肌成纖維細(xì)胞在傷口愈合后逐漸凋亡消失，但在增生性瘢痕內(nèi)卻持續(xù)存在，α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）被認(rèn)為是肌成纖維細(xì)胞的主動收縮結(jié)構(gòu)和特征性生化標(biāo)志 ［10］ IFN-γ抑制體外平滑肌細(xì)胞和體內(nèi)成纖維細(xì)胞中（α-SMA）的合成，是在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平作用。這對于IFN-γ抑制增生性瘢痕攣縮有意義。
干擾素不僅是局部還是全身應(yīng)用治療體表病理性瘢痕，通過本組病例的臨床觀察，療效是肯定的。但用于預(yù)防瘢痕和治療瘢痕，效果是不同的，從預(yù)防瘢痕來論，其預(yù)防作用遠(yuǎn)大于治療作用，從治療效果看，其治療作用遠(yuǎn)大于預(yù)防效果。隨著IFN的臨床應(yīng)用，還有許多問題需要急待解決，如IFN的劑量范圍，病程長短，對機體免疫系統(tǒng)的影響，長期應(yīng)用有無不良后果，治療后停藥是否復(fù)發(fā)以及和其它治療方法的對比，還需要大量的臨床病例驗證和積累經(jīng)驗，從而使干擾素治療病理性瘢痕發(fā)揮更大的作用和使副作用減少至最低。
... |
