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生物化學(xué)與分子生物學(xué):第一節(jié) 蛋白多糖

結(jié)締組織基質(zhì)中蛋白質(zhì)與多糖以共價和非共價鍵相連構(gòu)成多種巨大分子稱為蛋白多糖(proteoglycans)或粘蛋白(mucoproteins)。其分子組成以多糖鏈為主,蛋白質(zhì)部分所占比例較小。往往一條多糖鏈上聯(lián)結(jié)多條多肽鏈,分子量可達(dá)數(shù)百萬以上。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)蛋白多糖中的多糖鏈為雜多…

結(jié)締組織基質(zhì)中蛋白質(zhì)與多糖以共價和非共價鍵相連構(gòu)成多種巨大分子稱為蛋白多糖(proteoglycans)或粘蛋白(mucoproteins)。其分子組成以多糖鏈為主,蛋白質(zhì)部分所占比例較小。往往一條多糖鏈上聯(lián)結(jié)多條多肽鏈,分子量可達(dá)數(shù)百萬以上。

一、化學(xué)結(jié)構(gòu)

蛋白多糖中的多糖鏈為雜多糖,因其組成成分中均含氨基已糖,所以稱為氨基多糖或糖胺聚糖(glycosaminoglycans)。人體組締組織中常見的氨基多糖包括透明質(zhì)酸(hyaluronicacid)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、硫酸角質(zhì)素(keratan sulfate)和肝素(heparin)等。

表13-2 人體中常見的糖胺多糖

名稱基本結(jié)構(gòu)單位主要存在部位
透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)液、軟骨、結(jié)締組織基質(zhì)、皮膚、臍帶、玻璃體液
4-硫酸軟骨素(硫酸軟骨素A)骨、軟骨、角膜、皮膚、血管
6-硫酸軟骨素(硫酸軟骨素C)軟骨、肌腱、臍帶、椎間盤
硫酸皮膚素(硫酸軟骨素B)皮膚、韌帶、動脈、心瓣膜
硫酸角質(zhì)素角膜、軟骨、髓核
肝素肺、皮膚、肝、腸等肥大細(xì)胞及嗜堿性白細(xì)胞內(nèi)

其中硫酸軟骨素B又稱為硫酸皮膚素(dermatan sulfate)。各種糖胺多糖的結(jié)構(gòu)單元為二糖單位,均含有乙酰氨基已糖和糖醛酸(硫酸角質(zhì)素例外,不含糖醛酸而代之以半乳糖)。除透明質(zhì)酸外都含硫酸。因而糖胺多糖為酸性,加之分子大具有粘性,故又稱為酸jfsoft.net.cn/kuaiji/性粘多糖(acidmucopolysaccharide,AMPS)。

經(jīng)電子顯微鏡圖形及實驗推測,蛋白多糖為“瓶刷狀”分子結(jié)構(gòu)(圖13-1),其蛋白多糖亞單位(“刷毛”)非共價附著于透明質(zhì)酸主鏈上(backbone),其間相隔200-300A。

圖13-1 蛋白多糖的分子結(jié)構(gòu)

蛋白多糖亞單位由一個核心蛋白(coreprotein)和共價連接其上的糖胺多糖組成,后者主要為硫酸角質(zhì)素和硫酸軟骨素。人體中有多種不同的核心蛋白,分子量達(dá)200~300kD,是所有組織細(xì)胞中分泌的最大的一種多肽。核心蛋白高度伸展N-末端,形成一球狀區(qū),約60-70kD,非共價連接于透明質(zhì)酸鏈上,另一種約40-60kD的連接蛋白(link protein)參與穩(wěn)定球狀區(qū)與透明質(zhì)酸鏈的非共價連接。核心蛋白及多糖組成的亞單位可分為三區(qū):

(1)N-端區(qū):包括球狀連接區(qū),含有較少的寡糖鏈。

(2)富含寡糖區(qū):為硫酸角質(zhì)素寡糖鏈的主要附著區(qū)。寡糖鏈共價連接于核心蛋白分子中絲氨酸和蘇氨酸殘基側(cè)鏈氧原子上。

(3)C-末端區(qū):富含硫酸軟骨素。通過半乳糖半乳糖木糖三糖連接于核心蛋白的絲氨酸殘基。

蛋白多糖的透明質(zhì)酸主鏈長度為4000~40,000,可附著上百個核心蛋白,每條核心蛋白可結(jié)合50條硫酸角質(zhì)素鏈和100條硫酸軟骨素鏈,由此可見蛋白多糖分子巨大,分子量可高達(dá)數(shù)千萬。

二、蛋白多糖的生理功能

蛋白多糖分子大,具高度親水性,對保持結(jié)締組織水分及與組織間物質(zhì)交換均有重要作用。例如軟骨組織中膠原纖維排列成網(wǎng)格狀,網(wǎng)格間隙中填充蛋白多糖,因其有高度親水性,吸附大量水份在其中,當(dāng)軟骨受壓時,水分可被擠壓出去,而減壓后又可重吸進(jìn)來。關(guān)節(jié)軟骨無血管供應(yīng),其營養(yǎng)物質(zhì)的交換主要靠運動產(chǎn)生壓力變化使液體流動。由此可以解釋長期不運動導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的萎縮。

蛋白多糖的糖鏈上含有較多的酸性基團(tuán),對于細(xì)胞外液中Ca++、Mg++、K+、Na+等陽離子有較大的親和力jfsoft.net.cn/jianyan/,因此能調(diào)節(jié)這些陽離子在組織中的分布。

蛋白多糖分子巨大,有較大的粘滯性,附著于組織表面,能緩沖組織之間的機械磨擦,因而具有潤滑、保護(hù)作用。例如關(guān)節(jié)液中的蛋白多糖有潤滑關(guān)節(jié)面的作用。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,關(guān)節(jié)液中蛋白多糖減少,失去原有潤滑作用,因而關(guān)節(jié)面易被破壞。

蛋白多糖與創(chuàng)傷的愈合亦有密切關(guān)系。皮膚創(chuàng)傷后的肉芽形成過程中,通常先有糖胺多糖的增生,進(jìn)而促進(jìn)膠原纖維的合成,其機理尚不清楚。近年來發(fā)現(xiàn)蛋白多糖可調(diào)節(jié)某些蛋白生長因子的作用。例如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibrotlast growth factor,bFGF)結(jié)合于蛋白多糖的肝素或硫酸角質(zhì)素鏈上,而且要以bFGF糖胺多糖復(fù)合物形式與細(xì)胞表面受體結(jié)合。bFGF與肝素或硫酸角質(zhì)素結(jié)合能保護(hù)bFGF免被降解。當(dāng)核蛋白水解或肝素或硫酸角質(zhì)素鏈部分降解時可釋放出活性bFGF糖胺多糖復(fù)合物,刺激細(xì)胞增殖及分化。其它一些生長因子也有類似作用機制,很明顯,廣泛和大量存在的蛋白多糖可局限這些生長因子在其分泌細(xì)胞短距離內(nèi)作用。這對于組織的特有結(jié)構(gòu)具有重要意義。

三、蛋白多糖的生物合成

蛋白多糖的合成首先按蛋白質(zhì)生物合成的原理,在核糖體上合成多肽,并分泌入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中修飾過程中,由相應(yīng)的轉(zhuǎn)移酶催化活性單糖轉(zhuǎn)移到氨基酸的側(cè)鏈上,合成胺基多糖。但糖鏈的延伸和加工修飾在高爾基體進(jìn)行。所以說多肽的合成受專一基因控制,而氨基多糖的合成主要由酶的分隔定位和對酶特異性所決定。

參與胺基多糖合成的各種單糖及其衍生物需先活化成活性單糖,即與二磷酸尿苷(UDP)結(jié)合,而各種單糖及其衍生物均可由葡萄糖轉(zhuǎn)變而來,如下圖13-2所示:

圖13-2 各種單糖及其衍生物的來源

糖胺多糖合成的起始步驟是在木糖轉(zhuǎn)移酶(Xylose transfevase)的催化下,將一分子木糖基連接到核心蛋白多肽鏈的絲氨酸殘基上,形成O-糖苷鍵(O-glycosidicbond)。再由半乳糖轉(zhuǎn)移酶(galactose transforase)催化依次轉(zhuǎn)移兩分子半乳糖,構(gòu)成“木棸霔半”三糖連接區(qū)。然后再由高度特異的糖基轉(zhuǎn)移酶作用逐漸按順序延長,糖鏈合成后再進(jìn)一步修飾。由差向異構(gòu)酶催化將葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘盘侨┧,而硫酸基則是由活性硫酸根(PAPS)提供,由硫酸轉(zhuǎn)移酶

圖13-3 糖胺多糖鏈與多肽鏈的連接

催化加到新合成的多糖鏈的氨基或羥基上。(圖13-4為硫酸軟骨素A合成過程示意圖),當(dāng)Vit A缺乏時硫酸轉(zhuǎn)移酶活性下降,糖胺多糖合成受限,可引起組織生長、發(fā)育的障礙。

圖13-4 硫酸軟骨素A的合成示意

四、蛋白多糖的分解代謝

結(jié)締組織基質(zhì)中的蛋白多糖主要受組織蛋白酶D等的作用,部分肽鏈水解產(chǎn)生的帶多糖鏈的小片段可被細(xì)胞吞噬,進(jìn)而在溶酶體中逐步水解成各種單糖及其衍生物。因此,溶酶體是糖胺多糖分解的主要場所。

圖13-5 透明質(zhì)酸的水解

溶酶體中分解糖胺多糖的酶包括內(nèi)切糖苷酶、外切糖苷酶及硫酸酯酶等。如圖13-5所示透明質(zhì)酸的水解過程:首先透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase)為一種內(nèi)切酶,能水解透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素A和C中的β-N-乙酰氨基已糖糖苷鍵,產(chǎn)生主要為四糖或六糖的寡糖。隨后再由β-葡萄糖醛酸酶及β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶等外切酶進(jìn)一步水解,成為單糖及其衍生物。

大多數(shù)糖胺多糖都含有硫酸基團(tuán)。溶酶體中也存在多種硫酸酯酶,能水解各種硫酸酯鍵。有些糖苷酶有很強的底物特異性、不能水解帶硫酸基的寡糖鏈,因此,硫酸酯酶的先天性缺乏會引起糖胺多糖分解障礙,導(dǎo)致粘多糖癥(mucoplysaccharidoses)。

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