| 公開(公告)號 | CN1228304C |
| 公開(公告)日 | 2005.11.23 |
| 申請(專利)號 | CN99811073.6 |
| 申請日期 | 1999.09.17 |
| 專利名稱 | 新的HMG-CoA還原酶抑制劑鹽 |
| 主分類號 | C07C69/013 |
| 分類號 | C07C69/013;C07C69/30;C07D309/30;C07C211/07;C07C211/14;C07C211/09;C07C211/10 |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 1998.9.18 SI P-9800240 |
| 申請(專利權(quán))人 | 萊克制藥與化學(xué)公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | 茲拉特科·普夫勞姆 |
| 地址 | 斯洛文尼亞盧布爾雅那 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 1999-09-17 PCT/IB1999/001554 |
| 進(jìn)入國家日期 | 2001.03.16 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 北京市中咨律師事務(wù)所 |
| 代理人 | 黃革生;林柏楠 |
| 國省代碼 | 斯洛文尼亞;SI |
| 主權(quán)項 | HMG-CoA還原酶抑制劑胺鹽，特征在于所述胺選自由下列分子式I和II的胺組成的組：a)其中：a1)R1、R2、R3和R4獨立地指：·氫原子；·具有1到8個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)；·具有3到8個碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)；·芳烷基基團(tuán)，其中烷基是甲基或乙基，且芳基是苯基，該苯基未被取代或被N-烷基或N，N-二烷基基團(tuán)取代，其中烷基基團(tuán)是具有1到4個碳原子的烷基；·芳烷基基團(tuán)，它未被取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、具有1到4個碳原子的烷基、具有1到4個碳原子的烷氧基、具有1到4個碳原子的酰氧基和具有1到4個碳原子的酯化羧基的取代基取代；·具有2到4個碳原子的羥烷基基團(tuán)；或·具有2到4個碳原子的氨基烷基基團(tuán)，它未被取代或被N-烷基或N，N-二烷基基團(tuán)取代，其中烷基基團(tuán)是具有1到4個碳原子的烷基；X指氫原子、羥基基團(tuán)、鹵素或甲基基團(tuán)；m和n獨立地指從0到5的整數(shù)；或a2)NR1R2或NR3R4指具有3到7個連接于氮原子的次甲基基團(tuán)的雜環(huán)，其中這些基團(tuán)未被取代或者這些基團(tuán)之一被氧原子或硫原子或亞胺基團(tuán)取代；X、m和n如上定義；b)其中：b1)R’1、R’2和R’3相同或不同，指氫、烷基、鏈烯基、氨基-或羥基-或烷氧基-取代的烷基或鏈烯基，或取代的氨基-烷基或鏈烯基，其中該氨基被一個或多個選自鹵素、羥基、具有1到4個碳原子的烷基、具有1到4個碳原子的烷氧基、具有1到4個碳原子的酰氧基和具有1到4個碳原子的酯化羧基的取代基取代；條件是R’1、R’2和R’3不同時為氫；或b2)R’1、R’2和R’3，或者R’1和R’2，與氮原子一起形成雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系包括氮原子作為環(huán)的一員，并任選地包括另一雜原子，其中該雜環(huán)體系未被取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、具有1到4個碳原子的烷基、具有1到4個碳原子的烷氧基、具有1到4個碳原子的酰氧基和具有1到4個碳原子的酯化羧基的取代基取代；并且如果R’3不是環(huán)體系的一部分，它獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氨基-或羥基-或烷氧基-取代的烷基，或取代的氨基-烷基，其中該氨基被一個或多個選自鹵素、羥基、具有1到4個碳原子的烷基、具有1到4個碳原子的烷氧基、具有1到4個碳原子的酰氧基和具有1到4個碳原子的酯化羧基的取代基取代；或b3)R’1是通式III的基團(tuán)，R’-(CHR’4)m-III其中m是0或從1到5的整數(shù)，R’是環(huán)中具有3到8個碳原子的脂族烴環(huán)體系，其中R’未被取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、具有1到4個碳原子的烷基、具有1到4個碳原子的烷氧基、具有1到4個碳原子的酰氧基和具有1到4個碳原子的酯化羧基的取代基取代；R’4是氫、烷基、氨基-或羥基-或烷氧基-取代的烷基、取代的氨基-烷基，其中該氨基被一個或多個選自鹵素、羥基、具有1到4個碳原子的烷基、具有1到4個碳原子的烷氧基、具有1到4個碳原子的酰氧基和具有1到4個碳原子的酯化羧基的取代基取代；或與本文以上b1)中定義的R’1通式相同的基團(tuán)；R’2和R’3與R’1相同或為氫、烷基、鏈烯基、氨基-或羥基-或烷氧基-取代的烷基、或取代的氨基-烷基或鏈烯基，其中該氨基被一個或多個選自鹵素、羥基、具有1到4個碳原子的烷基、具有1到4個碳原子的烷氧基、具有1到4個碳原子的酰氧基和具有1到4個碳原子的酯化羧基的取代基取代；或b4)R’1是通式IV的芳基：其中苯環(huán)上的R’5是氫或選自鹵素、羥基、具有1到4個碳原子的烷基、具有1到4個碳原子的烷氧基、具有1到4個碳原子的酰氧基和具有1到4個碳原子的酯化羧基的取代基，脂族部分的R’5是氫或選自鹵素、羥基、具有1到4個碳原子的烷基、具有1到4個碳原子的烷氧基、具有1到4個碳原子的酰氧基和具有1到4個碳原子的酯化羧基的取代基，m是0或從1到5的整數(shù)；R’2和R’3可以獨立地是氫、烷基、氨基-或羥基-或烷氧基-取代的烷基、或取代的氨基-烷基，其中該氨基被一個或多個選自鹵素、羥基、具有1到4個碳原子的烷基、具有1到4個碳原子的烷氧基、具有1到4個碳原子的酰氧基和具有1到4個碳原子的酯化羧基的取代基取代；或與通式R’1相同的基團(tuán)；條件是當(dāng)HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他汀時，胺不是四甲基胺或乙二胺；當(dāng)HMG-CoA還原酶抑制劑是四氫-M-4或四氫-異M-4時，胺不是辛胺、2-乙基己胺、芐胺、α-甲基-芐胺、苯乙胺、二芐胺，N-甲基芐胺、N，N-二甲基芐胺、N，N-二乙基芐胺、N-乙基-N-甲基芐胺、三芐胺、環(huán)戊胺、環(huán)己胺、環(huán)庚胺、N-甲基環(huán)戊胺、N-乙基環(huán)己胺、N-乙基環(huán)庚胺、二環(huán)己基胺、N，N-二甲基環(huán)戊胺、N，N-二甲基環(huán)己胺、N，N-二乙基環(huán)庚胺、吡咯烷、N-甲基吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶或嗎啉；及當(dāng)HMG-CoA還原酶抑制劑是ML-236A、ML-236B、MB-530A或MB-530B的八氫化萘肟衍生物時，胺不是叔辛胺、二芐胺、二環(huán)己基胺或嗎啉。 |
| 摘要 | 洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、atorvastatin，及其衍生物和類似物已知是HMG-CoA還原酶抑制劑并被用作抗高膽固醇血藥。它們中的大部分是通過用屬于曲霉屬、紅曲屬、諾卡菌屬、擬無枝酸菌屬、毛霉菌屬或青霉屬的不同物種微生物發(fā)酵生產(chǎn)的，它們中的一些通過用化學(xué)合成的方法處理發(fā)酵產(chǎn)物而得到，或者它們是全化學(xué)合成的產(chǎn)物。本發(fā)明涉及新的HMG-CoA還原酶抑制劑胺鹽，其制備，通過其胺鹽的純HMG-CoA還原酶抑制劑的制備，HMG-CoA還原酶抑制劑胺鹽在半合成制備HMG-CoA還原酶抑制劑的方法中的用途，HMG-CoA還原酶抑制劑胺鹽在HMG-CoA還原酶抑制劑的生物工程修飾方法中的用途，以及HMG-CoA還原酶抑制劑胺鹽轉(zhuǎn)化為HMG-CoA還原酶抑制劑的藥學(xué)可接受的鹽和HMG-CoA還原酶抑制劑胺鹽轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯形式的HMG-CoA還原酶抑制劑。 |
| 國際公布 | 2000-03-30 WO2000/017150 英 |
