| 公開(公告)號 | CN1275946C |
| 公開(公告)日 | 2006.09.20 |
| 申請(專利)號 | CN02814328.0 |
| 申請日期 | 2002.06.06 |
| 專利名稱 | 制備外消旋與對映異構(gòu)純的1,5-二芳基-3-三氟甲基-△2-吡唑啉衍生物的方法 |
| 主分類號 | C07D231/06(2006.01)I |
| 分類號 | C07D231/06(2006.01)I;C07B57/00(2006.01)N |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2001.6.18 ES P200101412 |
| 申請(專利權(quán))人 | 埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | M·阿爾康-馬魯加特;M·A·珀里卡斯-布倫多;M·R·庫伯里斯-奧爾帝森;J·福里格拉-康斯坦薩 |
| 地址 | 西班牙巴塞羅那 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2002-06-06 PCT/ES2002/000274 |
| 進(jìn)入國家日期 | 2004.01.16 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 |
| 代理人 | 張 敏 |
| 國省代碼 | 西班牙;ES |
| 主權(quán)項(xiàng) | 制備通式1化合物的方法，所述通式1化合物包括外消旋混合物(±)-1和對映異構(gòu)純的化合物(-)-1與(+)-1，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺�；虬被酋；�，R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺�；錀l件是取代基R2或R4之一是甲磺�；虬被酋；辉摲椒òㄖ苽渫ㄊ�(±)-1外消旋混合物：使(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮與苯肼反應(yīng)，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其條件是取代基R2或R4至少有一個代表氫原子得到通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其條件是取代基R2或R4至少有一個代表氫原子；該方法還包括使如此獲得的該吡唑啉(i)與氯磺酸反應(yīng)，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氯基團(tuán)，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基團(tuán)(SO2Cl)；或者(ii)與氯磺酸反應(yīng)、之后與氫氧化鈉反應(yīng)，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸鈉基團(tuán)，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na)；該方法還包括使根據(jù)方案(ii)獲得的吡咯啉與亞硫酰氯反應(yīng)，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氧，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基團(tuán)(SO2Cl)；該方法還包括使通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氯，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基團(tuán)(SO2Cl)，與碳酸銨或氨反應(yīng)，或者與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)，得到通式(±)-1外消旋混合物，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺�；虬被酋；�，其條件是取代基R2或R4之一代表甲磺�；�(SO2CH3)或氨磺酰基(SO2NH2)；以及該方法最后包括制備對映異構(gòu)純的通式1化合物：拆分通式(±)-1外消旋混合物為它的對映異構(gòu)體，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基、R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸鈉基團(tuán)，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na)，使其與旋光活性的麻黃堿反應(yīng)，然后生成每種對映異構(gòu)體的鈉鹽，與亞硫酰氯和碳酸銨或氨反應(yīng)，或與亞硫酰氯、再與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)，分別得到對映異構(gòu)純的通式(-)-1和(+)-1化合物，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺�；虬被酋；�，其條件是取代基R2或R4之一代表甲磺酰基(SO2CH3)或氨磺�；�(SO2NH2)。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及獲得通式1化合物的方法，它包括外消旋混合物(±)-1和對映異構(gòu)純的化合物(-)-1與(+)-1，所述式中，R1和R3可以相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基；R2代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺�；虬被酋；�；R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺�；虬被酋；�；其條件是取代基R2或R4之一是甲磺�；虬被酋；�。該制備方法先如下生成通式(±)-1外消旋混合物：使(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮與苯肼反應(yīng)，繼之以用氯磺酸處理，或者與氯磺酸反應(yīng)繼之以與氫氧化鈉反應(yīng)，最后與亞硫酰氯反應(yīng)。再使任意上述方法所得產(chǎn)物與氨或碳酸銨反應(yīng)，或者與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)。而且，為了借助拆分通式(±)-1外消旋混合物而生成對映異構(gòu)純的通式1化合物，與旋光活性的麻黃堿進(jìn)行反應(yīng)，繼之以生成每種對映異構(gòu)體的鹽，與亞硫酰氯和氨或碳酸銨反應(yīng)，或者與亞硫酰氯繼之以亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)，目的是分別生成對映異構(gòu)純的通式(-)-1和(+)-1化合物。 |
| 國際公布 | 2002-12-27 WO2002/102781 西 |
